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药学学报
药学学报

王晓良

月刊

0513-4870

yxxb@imm.ac.cn

010-63035012，63026192

100050

北京市先农坛街1号

药学学报/Journal Acta Pharmaceutica SinicaCSCD北大核心CSTPCD
查看更多>>本刊为药学综合性学术刊物，由中国药学会主办，中国医学科学院药物研究所承办。国内外公开发行。内容包括药理学、合成药物化学、天然药物化学、药物分析学、生药学、药剂学和抗生素等领域的研究论文、研究简报、述评、综述与学术动态等。1999年获首届国家期刊奖，2001年评为中国期刊方阵双高期刊，2002年为第2届国家期刊奖百名重点期刊。
正式出版
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    肠道菌产生酶与天然药物互作对疾病的影响

    王志宇申浩然韩燕星蒋建东...
    2183-2191页
    查看更多>>摘要：天然来源的代谢产物是药物研发的宝贵资源,对疾病的治疗起重要作用.肠道菌群作为机体的"第二基因组",蕴含丰富的物质代谢酶,可与机体摄入的药物等外来物质相互作用,改变疾病进程.本文总结了肠道菌产生酶与天然药物之间的互作关系,并重点探讨了这种互作关系对疾病的影响,希望能为天然药物的研发及药理机制的探究提供新思路.

    天然药物肠道菌群肠道菌产生酶疾病进程药物研发

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    计算生物学在药学研究中的应用

    汤佳宁孙洋
    2192-2198页
    查看更多>>摘要：计算生物学(computational biology)属于生物学的一个分支,是指开发和应用数据分析及理论的方法、数学建模和计算机仿真技术等,用于生物学、行为学和社会群体系统的研究的一门学科.近年来,计算生物学越来越受到重视,这主要是因为高通量技术大大提高了数据的生成能力.海量计算数据的生成带动了设备计算能力的不断增长,数据的复杂性和异质性也需要更加系统的分析方法,它们共同推动着计算生物学的发展.随着大数据时代的发展,生物学研究和实验的数据呈指数型增长,单一的观察和实验已经无法支撑高复杂性的数据,计算生物学成为药物研究的一个重要且有力的工具.目前,计算生物学已经应用于肽合成与小分子设计、虚拟筛选、蛋白质结构与蛋白质相互作用预测、数据库构建、生物活性物质预测和药物释放监测等多个领域,从而为药物靶点预测、药物设计、药物筛选及药物的临床应用等多个药物研究的过程提供帮助.计算生物学如今已成为相较于传统药物研究工具更加省时省力的"臂膀",同时药物研发的需求也不断推动着计算生物学的发展.二者相辅相成,共同发展,计算生物学已成为药物研究不可分割的一部分.

    计算生物学药学药物靶点预测药物筛选药物设计应用

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    基于疾病演变分子轨迹发现中药作用靶标及先导化合物思路探讨

    张瑜龙江兰王爱婷吕昊...
    2199-2204页
    查看更多>>摘要：探索中药作用靶标(群)是推动中药创新发展的重要命题,但囿于"是否与疗效相关、与疾病相关"而备受关注.项目组前期通过临床研究发现,糖尿病发生发展中的代谢组特征分子,与玉泉丸疗效应答显著相关.以此为线索,拟拓展糖尿病发生发展的多组学特征信息,发现玉泉丸降糖关键作用靶标(群)及其先导化合物.包括:①从临床切入,运用融入生成式人工智能的组学技术,挖掘蛋白质组、微生物组特征信息,连同代谢组特征分子整合形成驱动因素,刻画糖尿病演变分子轨迹及其经玉泉丸治疗后的转归;②以演变分子轨迹为纽带与指针,运用拟人源化模型和化学蛋白质组等分子生物学技术,发现玉泉丸降糖关键作用靶标(群),配以前瞻性临床样本验证;③利用图神经网络技术建立关键作用靶标(群)整体评判方法,探寻临床病证明确、作用机制清晰的药源性/内源性先导化合物,为关联临床疗效的中药复杂活性成分作用靶标(群)与创新药物的发现提供新范式、新技术.

    关联临床糖尿病演变分子轨迹作用靶标先导化合物玉泉丸

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    难溶性药物共晶的溶出与吸收研究进展

    张少钲单识宇郭敏珊蔡挺...
    2205-2215页
    查看更多>>摘要：药物共晶是改善难溶性药物溶出与生物利用度有效的策略之一,但其在溶出过程中容易发生相转变导致原料药重结晶,失去增溶优势,该问题己成为难溶性药物共晶应用的主要瓶颈之一.选择合适的添加剂能够有效抑制药物共晶溶出过程中的相转变,提高难溶性药物共晶溶出与吸收程度;此外,复杂的胃肠道给药环境与药物共晶体内吸收行为,均会对药物共晶的生物利用度产生明显影响.因此,本文总结了关于难溶性药物共晶溶出与吸收的研究进展,期望为药物共晶制剂处方的开发提供指导.

    药物共晶难溶性药物相转变体外溶出体内吸收

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    汉防己甲素抑制ROS介导的成纤维细胞活化治疗肺纤维化

    严业超郭春佚张家铭李云炫...
    2216-2226页
    查看更多>>摘要：肺纤维化是一种威胁人类健康的慢性进展性肺部疾病,目前临床治疗方法有限,迫切需要研究其发病机制并开发有效治疗策略.汉防己甲素(tetrandrine,TET)是一种从粉防己中提取的双苄基异喹啉生物碱,具有一定的抗炎和抗纤维化作用,但具体机制尚不明确.本研究进一步明确了TET在慢性肺纤维化疾病模型中的抗肺纤维化作用,并探索了TET抑制成纤维细胞活化的分子机制.结果显示,TET显著减轻多次博来霉素诱导的小鼠肺纤维化模型的病理改变,并有效抑制TGF-β1诱导的成纤维细胞活化;机制上,TET主要通过抑制TGF-β/SMAD信号通路以及减少细胞内活性氧水平的方式来发挥作用.通过CRISPR-Cas9文库筛选,本研究发现血管紧张素Ⅱ 1型受体相关蛋白(angiotensin Ⅱ type 1 receptor associated protein,AGTRAP)与膜棕榈酰化蛋白 6(membrane palmitoylated protein 6,MPP6)在TET抑制活性氧水平过程中发挥重要调控作用,敲除Agtrap和Mpp6基因可以抑制TET的抗成纤维细胞活化作用.本研究所有动物实验均通过中国医学科学院医药生物技术研究所伦理审查委员会批准(IMB-20230406D507).本研究不仅阐释了汉防己甲素的药理学作用机制,也为肺纤维化治疗提供了新的选择.

    肺纤维化汉防己甲素成纤维细胞活化活性氧线粒体

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    淫羊藿素调控巨噬细胞极化治疗肝内胆管癌的药效作用及机制初探

    王婧雯李珍黄秀勤徐子婧...
    2227-2236页
    查看更多>>摘要：肝内胆管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC)发病率持续攀升,目前尚无有效治疗药物.免疫微环境在ICC发展中扮演重要角色,是当前研究热点.淫羊藿素(icaritin,ICA)是治疗晚期肝细胞癌的创新中药,被认为有潜在的免疫调控抗肿瘤作用,与中医"扶正"治疗肿瘤的认识潜在相合.然而,ICA是否可用于ICC治疗尚未见研究报道.为此,本研究选取免疫系统完整的原位ICC小鼠模型sgp19/kRas,首次在体内评估了 ICA治疗ICC的药效,并通过流式细胞术分析ICA对ICC小鼠肿瘤免疫微环境的影响[本实验所有动物实验均获得首都医科大学动物伦理委员会(中国北京)批准,批准号:AEEI-2023-138].本研究应用100 mg·kg-1 ICA灌胃治疗sgp19/kRas ICC原位小鼠模型,结果显示,ICA治疗3周后能够显著抑制sgp19/kRas ICC小鼠模型的肿瘤生长及肿瘤细胞增殖.通过流式细胞术分析ICA对ICC小鼠肿瘤免疫微环境的影响,结果表明,ICA治疗后能够显著降低M2型巨噬细胞占比,并且显著增加CD3+CD4+T细胞的数量.体外实验阐明ICA能促进巨噬细胞向M1型巨噬细胞极化,抑制其向M2型巨噬细胞极化.此外,转录组学分析结果提示,ICA能够增强Toll样受体9(TLR9)的表达,影响巨噬细胞一氧化氮代谢合成途径及膜受体相关活性,发挥其巨噬细胞极化调节功能.综上,本研究发现ICA治疗能显著延缓sgp19/kRas ICC小鼠肿瘤进展.机制上,ICA可能通过上调TLR9受体表达水平,促进巨噬细胞向M1细胞的极化,改变肿瘤免疫微环境,进而达到抗ICC的作用.

    肝内胆管癌淫羊藿素免疫微环境巨噬细胞极化Toll样受体9

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    重组胞红蛋白调控肝星状细胞LX2铁死亡作用的研究

    段训威肖桂清陈怀宇张勇...
    2237-2244页
    查看更多>>摘要：胞红蛋白(cytoglobin,Cygb)过表达己被证实能减少细胞外基质沉积促进肝纤维化恢复,但其机制尚未明确.本研究构建表达细胞穿膜肽TAT与Cygb的融合蛋白(TAT-Cygb),探究其调控活化型肝星状细胞(hepatic stellate cells,HSCs)铁死亡作用.体外培养肝星状细胞系LX2,分别给予不同浓度的TAT-Cygb及铁死亡诱导剂(erastin)处理,台盼蓝染色、透射电镜、普鲁士蓝染色、试剂盒检测等考察TAT-Cygb对铁死亡表型包括细胞活力、细胞形态特征、铁离子含量、脂质过氧化产物水平及抗氧化系统指标的影响;同时采用铁死亡抑制剂(ferrostain-1,Fer-1)进行反向验证,给予TAT-Cygb和Fer-1共同处理,试剂盒法测定Fe2+、活性氧自由基(reactive oxygen species,ROS)、丙二醛(malondialdehyde,MDA)、4-羟基壬烯醛(4-hydroxynonenal,4-HNE)、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate,NADPH)和还原型谷胱甘肽(glutathione,GSH)的水平,蛋白印迹法检测HSCs活化指标α平滑肌肌动蛋白(alpha smooth actin,α-SMA)、Ⅰ型胶原蛋白(collagen Ⅰ)、纤连蛋白(fibronectin)的表达水平,免疫荧光观察促纤维化关键指标表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)、肌间线蛋白(desmin)的表达情况.结果显示,TAT-Cygb能显著降低LX2细胞活力,并触发了细胞铁死亡相关事件,包括促进胞内Fe2+堆积并诱导线粒体形态改变,加剧脂质过氧化产物堆积,降低抗氧化指标水平,与erastin发挥相似的作用;而Fer-1显著削弱了 TAT-Cygb诱导的Fe2+、ROS、MD A、4-HNE水平的升高以及NADPH和GSH水平的降低,同时还减轻了TAT-Cygb诱导高表达的α-SMA、collagenⅠ和fibronectin水平,下调了TAT-Cygb对EGFR、desmin的表达抑制作用.这一细胞水平研究表明,TAT-Cygb能诱发活化型HSCs铁死亡事件.本研究揭示了 TAT-Cygb抗肝纤维化潜在的作用机制,为深入研究TAT-Cygb通过调控铁死亡途径发挥其生物学功能的分子机制提供实验依据.

    胞红蛋白细胞穿膜肽铁死亡肝纤维化肝星状细胞

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    简化栀芩汤的抗炎药效物质基础及作用机制研究

    王坤刘洋殷玥肖潇...
    2245-2254页
    查看更多>>摘要：探讨简化栀芩汤抗炎作用的效果、主要药效成分及其作用机制.采用脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)诱导炎症小鼠模型,观察简化栀芩汤抗炎效果;网络药理学方法预测简化栀芩汤主要化学成分及其主要作用机制;动物实验验证简化栀芩汤抗炎作用机制(本实验获得西南大学动物实验伦理委员会批准,批准号:IACUC-20210825-02).简化栀芩汤对炎症小鼠具有显著的抗炎作用,能显著改善小鼠宏观整体形态,降低体温、饮水量,增加自主活动次数;减轻肝、肺、脾、胸腺炎症病理损伤;降低血清和尿液中肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白细胞介素(interleukin,IL)-1β 和 IL-6、一氧化氮(nitric oxide,NO)、前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)含量;升高血清免疫因子IgG、IgA、IgM含量.网络药理学预测得到简化栀芩汤66个潜在抗炎活性成分,涉及132个炎症靶点,其抗炎关键信号通路涉及PI3K/AKT、TNF、JAK-STAT等.动物实验证明简化栀芩汤能显著降低炎症小鼠肺组织JAK2/STAT-PI3K/AKT-NF-κB-TNF信号通路相关蛋白的表达.本研究结果表明,简化栀芩汤具有显著的抗炎作用,其抗炎的主要药效成分有槲皮素、β-谷甾醇、山柰酚、汉黄芩、豆甾醇、木犀草素、黄芩新素等,其抗炎的主要作用机制是显著抑制了 JAK2/STAT-PI3K/AKT-NF-κB-TNF信号通路蛋白的表达.

    简化栀芩汤炎症药效学作用机制药效物质基础网络药理学

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    基于蛋白质组学探究三七总皂苷对2型糖尿病小鼠肝脏的保护作用

    刘文虎张金花吴敏谢楠...
    2255-2264页
    查看更多>>摘要：肝脏是机体糖脂代谢的主要器官,持续性高血糖是导致肝损伤的常见原因.三七总皂苷(Panax notoginsenosides,PNS)是三七中的主要活性成分,具有抗炎、抗氧化等作用.本研究拟采用定量蛋白质组学结合实验验证探究PNS对2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)小鼠肝损伤的保护作用及其潜在机制.所有动物实验经川北医学院实验动物伦理委员会批准(批准号:NSMC2022023).采用苏木精-伊红染色(hematoxylin-eosin staining,H&E)和透射电镜分析PNS对T2DM小鼠肝脏结构及形态的影响;通过脱氧核苷酸末端转移酶介导的dUTP缺口末端标记(TdT-mediated dUTP nick-end labeling,TUNEL)染色分析PNS对T2DM小鼠肝细胞凋亡的影响;采用活性氧(reactive oxygen species,ROS)和丙二醛(malonaldehyde,MDA)试剂盒探究PNS对T2DM小鼠肝脏氧化损伤的影响作用.基于定量蛋白质组学探究T2DM和T2DM+PNS组小鼠肝脏蛋白质表达谱变化.利用倍数变化及显著性水平分析T2DM和T2DM+PNS组间差异表达蛋白;采用GeneAnalytics数据库通路富集分析;使用Metascape数据库基因本体分析;基于STRING数据库构建蛋白-蛋白互作网络;采用Western blot检测蛋白表达水平.结果表明,PNS能够改善T2DM小鼠肝脏结构,抑制肝细胞凋亡,改善线粒体和内质网形态.蛋白质组数据显示,489种基因在T2DM小鼠肝脏中表达显著改变,PNS治疗后42种基因表达改变且向正常组转归.通路富集表明,T2DM 组固醇激素生物合成、AMP依赖蛋白激酶(adenosine 5'-monophosphate-activated protein kinase,AMPK)通路、氧化压力、胰岛素信号、磷脂酰肌醇通路、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)介导的炎症、胰岛素抵抗及mTOR信号异常改变,PNS能够激活AMPK、TNF-α、凋亡及胰岛素通路.Western blot表明,PNS抑制Bax、Grp78和Chop的表达,降低cleaved casp6/casp6比值,增加pAMPKα、HO-1和核内Nrf2的表达,提示PNS可能通过激活AMPK/Nrf2/HO-1信号通路减轻氧化应激和内质网应激,抑制细胞凋亡进而发挥对糖尿病小鼠的肝脏保护作用.

    三七总皂苷降糖作用AMPK/Nrf2/HO-1信号通路氧化应激内质网应激保肝作用

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    姜黄提取物的抑菌活性及对细菌胞膜作用的研究

    罕璐周超毕秀芳黄梅桂...
    2265-2272页
    查看更多>>摘要：本研究通过测定最小抑菌浓度(minimum inhibitory concentration,MIC)分析姜黄提取物的抑菌谱,并通过检测姜黄提取物对抑制效果最佳的受试菌(枯草芽孢杆菌)细胞膜的通透性及完整性、能量代谢及菌体形态的影响,阐述姜黄提取物的膜作用抑菌机制.结果表明,姜黄提取物具有广谱抑菌活性,对革兰阳性菌、革兰阴性菌及真菌均有一定抑制作用,对枯草芽孢杆菌的抑制活性最强,MIC为0.5 mg·mL-1.姜黄提取物可扰乱脂质体膜释放钙黄绿素,能增加细菌胞膜通透性引起胞内K+、Ca2+和细胞壁间蛋白的泄漏,以及破坏细胞膜的完整性,使胞内蛋白、多糖外漏.扫描电镜观察证实经姜黄提取物处理的细菌形态严重变形,在此过程中还影响细胞能量代谢,使细菌胞内ATP含量和ATP酶活力显著降低.因此姜黄提取物具有的抑菌活性与其破坏细菌膜结构的作用密切相关.

    姜黄提取物枯草芽孢杆菌抑菌活性膜作用机制

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