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药学学报
药学学报

王晓良

月刊

0513-4870

yxxb@imm.ac.cn

010-63035012，63026192

100050

北京市先农坛街1号

药学学报/Journal Acta Pharmaceutica SinicaCSCD北大核心CSTPCD
查看更多>>本刊为药学综合性学术刊物，由中国药学会主办，中国医学科学院药物研究所承办。国内外公开发行。内容包括药理学、合成药物化学、天然药物化学、药物分析学、生药学、药剂学和抗生素等领域的研究论文、研究简报、述评、综述与学术动态等。1999年获首届国家期刊奖，2001年评为中国期刊方阵双高期刊，2002年为第2届国家期刊奖百名重点期刊。
正式出版
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    靶向Nav1.7的镇痛药物开发:临床试验进展与选择性抑制剂发现

    韩蕊蔡怡琳郑晓彤林凡祺...
    2417-2428页
    查看更多>>摘要：电压门控钠离子通道亚型Nav1。7在伤害性感觉神经元中高表达，是多种人类遗传性疼痛综合征的关键致病靶点。近年来，大量研究表明Nav1。7在炎性、神经病理性及伤害性刺激诱发的疼痛中具有重要作用。因此，靶向抑制Nav1。7是新型镇痛药研制的新策略和热点。本文介绍了Nav1。7的结构与功能、在疼痛中的调节作用，重点总结了临床试验中Nav1。7小分子抑制剂的开发进展，并对临床前Nav1。7高专一性抑制剂的开发进行了分析，以期为Nav1。7镇痛药物的开发提供参考。

    Nav1.7疼痛镇痛药物临床研究选择性抑制剂

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    条件性激活抗体的研究进展

    陈洋洋熊爱英朱僧宋戈...
    2429-2442页
    查看更多>>摘要：抗体结合的高选择性和高亲和力使抗体被广泛应用于治疗、诊断和基础科学。然而，仍有一些抗体因毒性问题而限制使用。近十几年来，条件性激活抗体通过增加抗体的组织特异性来进一步提高抗体的安全性和有效性，拓宽或创造治疗窗口。条件性激活抗体是指在特定刺激下激活，而在循环和正常组织中具有很低或没有抗原结合活性的抗体。条件性激活抗体被设计成对内源性或外源性刺激产生响应，如光照、温度、酶活性、pH、三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)、离子、效应分子和抗原组合等。目前，该领域已有两种pH激活抗体治疗药物获得上市批准，且多个条件性激活抗体己经进入临床试验阶段。本文概述了条件性激活抗体领域的现状，重点关注pH、ATP和蛋白酶激活三大类型条件性激活抗体，包括其设计原理、实现手段、相关实例和最新研究进展。此外，本文还汇总了蛋白酶激活抗体依赖的肿瘤相关蛋白酶，并讨论了几个关键蛋白酶在肿瘤发生发展中的作用，为条件性激活抗体的研发提供参考。条件性激活抗体领域还有许多机会尚未开发，等待化学和生物技术的交界处开发更有效和普遍适用的激活策略。

    条件性激活抗体pH三磷酸腺苷肿瘤相关蛋白酶

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    人工智能技术在先导化合物发现与优化中的应用进展

    李紫玥丛开源吴诗琪朱启华...
    2443-2453页
    查看更多>>摘要：近年来，人工智能(artificial intelligence，AI)技术发展突飞猛进，被广泛应用于医学、药学等多个领域，加速了药物研发的进程。本文聚焦AI在先导化合物发现与优化环节的应用，详细介绍了 AI辅助虚拟筛选以及分子生成方法发现先导化合物，特别是AI驱动药物进入临床试验的应用案例，同时简略阐述AI基本算法模型在定量构效关系(quantitative structure-activity relationship，QSAR)和药物重定位中的应用，为基于AI的药物发现提供参考。

    人工智能药物发现先导化合物虚拟筛选分子生成

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    靶向ATP活性位点的CDK5抑制剂研究进展

    王丽惠杨玉社陆征宇
    2454-2469页
    查看更多>>摘要：细胞周期蛋白依赖性激酶5(cyclin-dependent kinase 5，CDK5)是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，是CDKs家族的非典型成员，主要被非细胞周期蛋白p35或p39(及各自的截短产物p25或p29)激活，磷酸化下游底物，调控多种神经和非神经功能。研究表明CDK5的异常活化，与多种神经退行性疾病、癌症、糖尿病和炎症等疾病的发生发展密切相关。因此，靶向CDK5己成为多种疾病治疗的重要靶点。然而到目前为止，尚无选择性CDK5抑制剂处于临床阶段。而泛CDK抑制剂存在临床疗效不佳和因广泛抑制其他激酶而引起的不良反应，故临床试验进展缓慢。鉴于此，选择性CDK5抑制剂不论是对阐明CDK5的生物学功能，还是对探索CDK5抑制剂作为安全有效的临床治疗方案都具有重要意义。本文对CDK5的蛋白结构、生物功能、与疾病的关系进行简要概述，重点讨论了靶向ATP活性位点的CDK5抑制剂的结构类型和结合模式，并对开发选择性CDK5抑制剂的策略进行总结与展望。

    细胞周期蛋白依赖性激酶5生物学功能ATP竞争性抑制剂选择性药物设计

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    放射性同位素标记策略在人体物质平衡试验中的应用进展

    何伊菲郑元东钟大放刁星星...
    2470-2483页
    查看更多>>摘要：物质平衡试验是新药研发过程的一项关键研究，旨在揭示药物在人体内的代谢和排泄路径。目前，人体物质平衡试验主要利用放射性同位素标记技术进行，国内外药品监督管理机构己相继发布了相关的研究草案和指导原则，以鼓励并指导工业界按规范进行研究。放射性标记位点的选择对于获得药物代谢的关键信息极为重要。然而，体内生物转化可能会导致药物分子结构的部分断裂，从而使未标记部分的代谢产物信息丢失。使用不同放射性标记位点的药物分开给药或混合给药，或在一个分子中同时标记多个放射性同位素，可以有效解决这一问题。本文回顾了相关的技术进展，分析了放射性同位素标记策略，并对多个放射性标记位点药物在人体物质平衡试验中的应用进行了讨论。

    物质平衡放射性标记同位素示踪技术药物代谢人体放射性试验

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    PROTAC分子的药代动力学特征及其在疾病治疗中的研究进展

    吴瑾瑾扈金萍
    2484-2490页
    查看更多>>摘要：蛋白靶向裂解嵌合体(proteolysis-targeting chimera，PROTAC)作为一种新兴的治疗方式，经过二十年的研究和发展，目前俨然成为新药研发领域最火热的技术之一。PROTAC分子利用细胞中天然存在的泛素-蛋白酶体系诱导靶向蛋白降解，尤其是一些传统小分子难以靶向的目标蛋白，并且其有望解决使用小分子药物常出现的耐药性问题。然而，PROTAC分子由于分子量较大、溶解度及膜渗透性差，口服吸收低，使其成药性研究面临诸多挑战。目前，应以药代动力学特征为着力点，不断优化设计，以期加快PROTAC药物从实验室到临床应用的转化步伐。本综述介绍了 PROTAC分子的基本结构及作用机制，分析了其药代动力学特性及如何设计高效稳定的PROTAC分子，并总结了其目前在各类疾病治疗中的研究进展，评估了 PROTAC药物的发展前景及面临的局限性，为PROTAC药物的进一步研究应用提供参考。

    蛋白靶向裂解嵌合体药代动力学疾病靶向治疗

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    人工智能结合生理药代动力学模型的研究进展

    李龙杰计佩影郑澳乐穆耶赛尔·阿里甫...
    2491-2498页
    查看更多>>摘要：生理药代动力学(physiologically based pharmacokinetic，PBPK)模型已经被广泛用于预测药物的吸收、分布、代谢和排泄等特性，而基于机器学习(machine learning，ML)和人工智能(artificial intelligence，AI)可以和PBPK模型进行深度融合，从而加快PBPK的预测速度和提高其预测质量，进一步加快药物研发进展。本文介绍了机器学习和人工智能在药代动力学中的应用，对基于机器学习和人工智能的生理药代动力学模型研究进展进行综述，并分析了机器学习和人工智能应用的局限性以及其应用前景和展望。

    生理药代动力学模型人工智能机器学习药代动力学药物毒理学药物相互作用

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    胃滞留给药系统的研究进展

    吴艳梅刘凤雪宫苹陈宁...
    2499-2508页
    查看更多>>摘要：传统的口服给药方式，由于胃排空速度快和胃肠道转运时间短，导致药物在完全释放之前被排出，降低了药物的生物利用度。为了保持药物在体内的有效浓度并发挥其最佳疗效，通常需要增加给药次数。相比较而言，胃滞留给药系统(gastric retention drug delivery system，GRDDS)作为一种创新的给药方法，延长药物在胃中的滞留时间，减少了对胃肠道的刺激性，提高了药物的生物利用度，减少了患者的服药次数，增强了患者的治疗依从性。近几年来，国内外在GRDDS方面进行了广泛的研究，本文总结了 GRDDS研究进展，对其上市情况、类型及体内外评价方法等方面进行综述。

    胃滞留给药系统胃滞留时间生物利用度依从性体内外评价

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    基于有氧糖酵解调节的纳米药物递送系统用于肿瘤治疗的研究进展

    李一菁黄胜楠王子昂直炜炜...
    2509-2518页
    查看更多>>摘要：肿瘤是严重威胁人类健康的难题之一。常用的肿瘤治疗手段均存在一定的局限性，治疗效果不佳，亟待开发新的抗肿瘤策略。在有氧条件下，肿瘤细胞利用糖酵解产生能量的过程称为有氧糖酵解。有氧糖酵解与肿瘤生长、增殖和转移联系密切，为肿瘤治疗提供了新的靶点。纳米药物递送系统因具有可靶向给药、提高疗效和降低毒副作用等优势，被广泛用于靶向肿瘤治疗研究。大量研究表明，越来越多的纳米药物递送系统可通过靶向肿瘤有氧糖酵解过程的信号因子、反应产物等潜在靶点调节有氧糖酵解代谢，进而提升抗肿瘤作用。本文综述了纳米药物递送系统在调节肿瘤有氧糖酵解中的应用，为实现肿瘤的高效靶向治疗提供理论参考。

    有氧糖酵解纳米药物递送系统肿瘤治疗联合治疗

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    沉香中2-(2-苯乙基)色酮类成分及其抗KRAS突变NSCLC活性

    邢宝娟傅逸凡崔鹤周谦...
    2519-2528页
    查看更多>>摘要：研究瑞香科植物沉香中2-(2-苯乙基)色酮类成分及其抗KRAS突变非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)活性。综合利用硅胶、RP-18反相硅胶、MCI gel CH20P、Diol和半制备HPLC等柱色谱技术，以及1D、2D NMR和ESI-MS等方法，对沉香中2-(2-苯乙基)色酮类化合物进行分离、纯化和鉴定;采用CCK-8试剂盒(cell counting kit 8)在3种KRAS突变NSCLC细胞上对分离得到的单体化合物进行抗肿瘤活性筛选。进一步对活性较好的化合物8进行细胞增殖、克隆形成、黏附能力及周期阻滞活性分析;采用分子对接、Western blot实验开展机制研究;通过斑马鱼异种移植瘤(cell derived xenograft，CDX)模型评价化合物8体内抗肿瘤活性。从沉香乙酸乙酯萃取部位中分离得到19个己知的2-(2-苯乙基)色酮;在A549(KRAS G12S)细胞上，化合物8、10、19抑制活性较好，在H23(KRAS G12C)细胞上，化合物7、8、19抑制活性较好，在H358(KRAS G12C)细胞上，化合物8、10、16抑制活性较好，化合物8在三株细胞中抑制活性均较好，且能够有效抑制细胞增殖、克隆形成和黏附能力，并将H23细胞周期阻滞于G2/M期;化合物8能够抑制c-Met及其下游信号通路的表达，能够抑制斑马鱼CDX模型体内肿瘤的增殖。综上所述，19个已知的2-(2-苯乙基)色酮化合物中，化合物8抗KRAS突变NSCLC活性最好，主要通过将细胞阻滞于G2/M期抑制KRAS突变NSCLC的增殖。

    沉香2-(2-苯乙基)色酮非小细胞肺癌KRAS突变细胞周期

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