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中国生物化学与分子生物学报
中国生物化学与分子生物学报

贾弘禔

月刊

1007-7626

shxb@bjmu.edu.cn

010-82801416

100191

北京市学院路38号北京大学医学部

中国生物化学与分子生物学报/Journal Chinese Journal of Biochemistry and Molecular BiologyCSCD北大核心CSTPCD
查看更多>>本刊为高科技学术期刊，主要刊登生物化学与分子生物学以及相关领域的反映国内外研究进展的综述和具有创新性的原始研究论文。“九五”攻关，“863”计划以及国家自然科学基金等项目的论文占80%以上，信息量大，学术水平高，读者对象为国内外生物学、化学、医学、农、林、牧和渔类的科研人员，高等院校师生和工程技术人员。
正式出版
收录年代

    结直肠癌中去泛素化酶的作用机制

    陈小楠蓝鸿颖王丰
    1329-1342页
    查看更多>>摘要：结直肠癌是目前发病率和死亡率排名较高的肿瘤之一，其预防和治疗面临严峻挑战，近年来越来越多的研究表明，去泛素化酶与结直肠癌的发生发展密切相关。去泛素化酶通过精准去除蛋白质上的泛素分子，调控蛋白质稳定性、细胞信号传导及基因表达，进而影响肿瘤细胞增殖、存活及迁移等关键生理过程。去泛素化酶可以通过影响细胞周期蛋白质的稳定性来促进细胞周期，加速细胞增殖。在Wnt/β-catenin信号通路中，去泛素化酶通过增加β-联蛋白(β-catenin)的核定位引起通路异常激活，促进结直肠癌的发生。去泛素化酶可以参与调节免疫检查点的稳定性，影响肿瘤微环境中的免疫细胞功能，促进免疫逃逸。去泛素化酶可以调控转录因子泛素化状态，影响靶基因表达，促进上皮-间质转化过程，增强结直肠癌的侵袭性和转移潜能。去泛素化酶还能通过调控凋亡抑制因子稳定性、DNA修复酶活性或药物外排蛋白质表达，介导肿瘤细胞对化疗药物的耐药性。鉴于去泛素化酶在结直肠癌进展中的关键作用，开发靶向去泛素化酶的小分子抑制剂逐渐成为有吸引力和挑战性的热门领域，目前，已发现多种小分子抑制剂在体外实验和动物模型中展示了抑制结直肠癌细胞生长和诱导细胞凋亡的能力。本文就去泛素化酶在结直肠癌中的研究进展，以及小分子抑制剂在结直肠癌中的应用展开讨论，为结直肠癌的治疗提供思路。

    结直肠癌去泛素化酶信号调节小分子抑制剂

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    蛋白质组氨酸甲基化

    李蒙婷唐自闽葛胜祥
    1343-1351页
    查看更多>>摘要：蛋白质甲基化是生物体内常见的翻译后修饰。长期以来蛋白质甲基化的研究主要集中在精氨酸和赖氨酸上，关于组氨酸甲基化的报道较少，而最近的研究强调了组氨酸甲基化也是一种普遍存在且高度保守的修饰，该修饰发生在组氨酸咪唑环上的Nπ和Nτ位点，由特定的组氨酸甲基转移酶(PHMTs)催化。本文综述了组氨酸甲基化的研究历史和近年来取得的重要进展，重点强调了几个已知的组氨酸甲基转移酶，这些酶通过特定分子机制负责组氨酸上精确位点的甲基化修饰，其介导的甲基化在细胞运动、肿瘤细胞增殖和蛋白质翻译等过程中发挥重要作用。此外，本文还讨论了组氨酸甲基化的研究方法，特别是质谱技术的应用，在推动组氨酸甲基化研究中发挥重要作用。尽管组氨酸甲基化的面纱正在逐渐被揭开，对该修饰及其功能机制的完全理解仍存在挑战，因此，本文还对目前组氨酸甲基化的研究困境和未来的研究重点提出了一些新的见解，期待在未来揭开组氨酸甲基化更多的秘密，以扩展蛋白质甲基化修饰网络，为阐明疾病机制、开发新的治疗策略提供新的视角和策略。

    组氨酸甲基化组氨酸甲基转移酶Nπ甲基化Nτ甲基化

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    氧化应激影响中枢谷氨酸神经递质系统诱发抑郁症

    张薇李传玉张波
    1352-1361页
    查看更多>>摘要：抑郁症广泛且严重影响人类身心健康，其核心症状为抑郁心境和快感缺失。临床和动物研究陆续揭示抑郁症复杂致病机制，其中大脑单胺类递质缺陷机制极大促进了临床一线抗抑郁药物研发应用。单胺类抗抑郁药物起效需持续用药2周以上，对约1/3抑郁患者无显著疗效。氯胺酮类药物以中枢谷氨酸递质系统为主要作用靶点，具有快速且持久抗抑郁效果，但此类药物有潜在成瘾和致幻副作用，因此，仅被美国食品药品监督管理局批准用于难治性和有严重自杀倾向的重度抑郁患者。寻找能快速起效但副作用小的抗抑郁药物，是当前疾病治疗的重点方向，而深入揭示抑郁症复杂致病机制则是前提。近年研究发现，氧化应激是抑郁症重要致病机制，而运动和复合膳食等天然抗氧化方式能有效缓解抑郁症状，是值得探索的抗抑郁途径。本文综述了中枢谷氨酸系统功能异常与抑郁症密切的关系，以及氧化应激对谷氨酸系统的影响和相关分子机制，旨在为疾病预防治疗提供新思路和药物靶点。

    抑郁症氧化应激谷氨酸兴奋毒性

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    m6 A修饰在病毒感染宿主细胞中的调节作用

    夏月平黄芬
    1362-1373页
    查看更多>>摘要：N6-甲基腺苷(N6-methyladenosine，m6A)是指RNA分子腺嘌呤第6位氮原子上发生的甲基化修饰，是信使RNA(mRNA)和非编码RNA(ncRNA)中最常见的转录后修饰。m6A修饰在RNA循环的所有阶段，包括RNA稳定、剪接、核输出、折叠、翻译和降解等过程中发挥重要作用，这一过程需甲基转移酶(writers)、去甲基酶(erasers)和m6A阅读蛋白(readers)的参与。随着RNA高通量测序技术的不断发展，m6A修饰参与病毒与宿主互作中的研究不断涌现。研究表明m6A修饰发生在多种RNA病毒中，影响病毒感染、复制及子代病毒粒子的生成。病毒也可通过改变宿主细胞转录物组的m6A修饰影响病毒的感染性或宿主对病毒的抵抗性。本文对呼吸道病毒、反转录病毒、疱疹病毒等感染宿主细胞造成的m6A修饰进行概述，并针对m6A修饰对病毒的复制及对宿主免疫反应的调节作用进行综述，为了解病毒与宿主互作机制研究及抗病毒药物筛选供理论基础。

    N6-methyladenosine(m6A)m6A甲基转移酶m6A去甲基酶m6A阅读蛋白病毒

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    基因回路在癌症检测与治疗中的应用

    杨炯沈丽
    1374-1383页
    查看更多>>摘要：自然进化过程中，细胞为了适应环境变化，必须感知内外繁多的信号，进行逻辑处理并执行相应功能，完成这一过程的信号转导通路是由细胞内自然存在的分子构成的。应用合成生物学手段构建的基因回路是一个根据检测或治疗目的定制的人工信号转导通路，由工程化改造或从头设计的生物分子构成，包含传感器模块、逻辑处理模块和应答模块3部分。经过理性设计的基因回路可感知肿瘤生物学标志物或失衡的病理状态，根据设定的条件释放示踪分子或治疗产物来识别或杀伤癌细胞。这些在细菌或人类细胞中量身定制的基因回路具有前所未有的特异性，已在动物实验中用于检测或治疗癌症。应用基因回路治疗癌症有3类手段:基于工程菌、基于CAR-T细胞和直接导入核酸的治疗。在对基因回路的模块性、正交性、可调性、可组装性进行优化的探索中，蛋白质回路展现出了明显的优势:反应速度快、不引起永久的基因改变和整合性佳。多传感器基因回路设计和控制论指导的基因回路设计是当下基因回路发展的两大主流方向，而开发拥有多传感器及调节元件的复杂单转录本蛋白质回路为该方向上的重点。本文主要对基因回路在癌症检测与治疗中的研究进行综述，重点阐述蛋白酶及其特异性切割位点在基因回路中的应用，其调节的灵活性使得蛋白质回路的开发成为可能，为新一代基因回路的研究拓展思路。

    合成生物学基因回路信号通路癌症

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    RNA m6 A修饰对髓源性抑制细胞的调控作用

    徐群燕王钰娜任伟宏
    1384-1391页
    查看更多>>摘要：RNA N6-甲基腺苷(N6-methyladenosine，m6A)修饰主要受m6A甲基转移酶、m6A去甲基化酶和m6A结合蛋白的调控，可以改变基因转录，从而调节生理和病理过程。近年来，越来越多的证据表明，m6A甲基化在调节肿瘤微环境(tumor microenvironment，TME)中发挥至关重要作用，影响各种癌症的发生、发展和转移过程。髓源性抑制细胞(myeloid-derived suppressor cell，MDSC)为一群病理激活的未成熟髓系细胞，是TME中的重要免疫细胞。其主要通过抑制T细胞的活性发挥作用，从而促进恶性肿瘤的免疫逃逸。研究表明，靶向MDSC能够重塑免疫抑制微环境，提高癌症免疫治疗的疗效，是一种新的、有希望的免疫治疗靶点。m6A修饰在一些免疫细胞的激活、分化和效应功能等方面的作用已受到广泛关注，但是m6A修饰如何影响MDSC的研究仍非常有限，因此，进一步探讨二者之间的关系显得尤为重要。本综述在介绍MDSC及RNA m6A修饰的基础上，总结了RNA m6A修饰调控TME中MDSC的机制及研究进展，以期从表观调控的角度为靶向MDSC提供治疗肿瘤的新策略。

    m6A修饰髓源性抑制细胞肿瘤微环境免疫治疗

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    氨基酸代谢重编程对肝细胞癌发生发展及治疗的影响

    张青周青鸟林文珍
    1392-1399页
    查看更多>>摘要：在肿瘤细胞中，特定氨基酸的改变会对癌细胞的代谢产生显著影响，并使肿瘤微环境中的免疫细胞发生改变，影响肿瘤的发生发展和治疗效果。本文首先介绍肿瘤中氨基酸的作用，从外源性氨基酸的摄入，氨基酸修饰，支链氨基酸的代谢探讨肿瘤中必需氨基酸的代谢，并阐明非必需氨基酸在非必需氨基酸营养缺陷型肿瘤中的作用。其次，阐述了氨基酸代谢重编程对肝细胞癌发生发展的影响。必需氨基酸和非必需氨基酸在肝细胞癌中存在不可或缺的作用。在肝癌细胞内，必需氨基酸含量异常升高，促进肝癌细胞的发生发展，但支链氨基酸含量的升高却存在双重作用。非必需氨基酸在肝癌细胞中常作为抑制因子发挥作用，但精氨酸可联合天冬酰胺形成正反馈循环促进肝细胞癌的发生发展。最后阐述了氨基酸代谢重编程对肝细胞癌治疗的影响。谷氨酸、丝氨酸，支链氨基酸，S-腺苷甲硫氨酸，甘氨酸，精氨酸等可作为肝细胞癌的作用靶点，抑制氧化戊二酸脱氢酶的表达可以提高肝细胞癌患者对索拉非尼的药物敏感性。肝细胞癌肿瘤微环境中的氨基酸代谢重编程促进了肝癌细胞的恶性增殖和免疫逃逸，研究其中特异性改变的氨基酸有利于为患者制定个性化的免疫治疗。

    氨基酸代谢支链氨基酸非必需氨基酸肿瘤肝细胞癌

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    基于位点特异性整合评价CHO细胞表达系统启动子活性的研究

    鲁晨王子玉蔡燕飞邓勇强...
    1400-1408页
    查看更多>>摘要：工业生产上中国仓鼠卵巢细胞(CHO)药物蛋白质的表达水平受多种因素影响:调控元件对转录翻译的影响、基因组整合位点的影响以及表达系统的影响等。转录作为基因表达第一步，较大程度影响蛋白质的表达，其中启动子在转录起始发挥至关重要的作用。启动子筛选大部分通过瞬时转染或随机整合，但存在拷贝数不明确或整合位点随机等而无法准确评价启动子活性。位点特异性整合在一定程度上降低位置效应对外源基因造成的影响，并有可能提高外源基因的表达水平。本课题组前期在CHO细胞基因组中发现并验证了多个可稳定表达外源蛋白质的位点，本研究选择其中1个位点(2c6)用于启动子活性的评价。采用CRISPR/Cas9基因编辑技术分别将猿猴病毒早期启动子(SV40)、小鼠延伸因子-1α(mEF-1α)、鸡β-肌动蛋白(cACTB)启动子和人磷酸甘油酸激酶启动子(hPGK)调控的报告基因(EGFP)表达盒定点整合至2c6位点上。通过流式分选仪分析细胞平均荧光强度，qPCR检测EGFP的mRNA水平，综合评价启动子的活性。结果表明，mEF-1α和cACTB启动子的活性优于SV40和hPGK。2次流式分选结果表明，位点特异性整合可以更为精确评价CHO细胞表达系统启动子活性。

    启动子评价定点整合中国仓鼠卵巢细胞CRISPR/Cas9

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    NDRG2调控IRE1α-XBP1介导内质网应激逆转ER+乳腺癌他莫昔芬耐药

    王守莹杜彦艳曹鹏刘文宇...
    1409-1416页
    查看更多>>摘要：他莫昔芬(tamoxifen，TAM)作为雌激素受体阳性(estrogen receptor，ER+)乳腺癌的一线化疗药物使大多数患者受益，但原发性和继发性耐药问题严重影响临床治疗效果。深入研究ER+乳腺癌TAM耐药机制，改善治疗效果是当前亟待解决的问题。抑癌因子NDRG2(N-myc downstream regulated gene 2，NDRG2)在肿瘤发生发展中发挥重要作用，但是否参与ER+乳腺癌TAM耐药尚不清楚。本研究旨在探明NDRG2在ER+乳腺癌TAM耐药中发挥的作用和机制。通过RT-PCR与免疫印迹分析对比TAM敏感型和耐药型ER+乳腺癌细胞发现，NDRG2的mRNA转录水平和蛋白质翻译水平在TAM耐药细胞中表达显著下调，且与耐药能力负相关(P＜0。001);CCK-8细胞毒性实验和软琼脂克隆形成实验证实，在耐药细胞中过表达NDRG2可显著降低TAM药物半抑制浓度IC5。和软琼脂克隆形成率(P＜0。001)，逆转耐药表型。分子机制上，X-box结合蛋白1(X-box bind-ing protein 1，XBP1)mRNA 剪切实验与内质网相关降解(endoplasmic-reticulum associated degradation，ERAD)报告蛋白的结果显示，过表达NDRG2可增强耐药细胞中剪切型XBP1s mRNA转录与ERAD报告蛋白CD3e-YFP表达(P＜0。001)，引发耐药细胞内质网强应激反应;免疫印迹检测结果显示，过表达NDRG2可显著提高耐药细胞中内质网应激感受器肌醇需要激酶1α(inositol requiring enzyme 1，IRE 1α)的磷酸化水平及其下游因子，例如内质网EIP辅助因子(endoplasmic reticulum-lo-calized DnaJ 4，ERdj4)、PKR 蛋白激酶的细胞抑制剂(cellular Inhibitor of the PKR protein kinase，P58IPK)、α 甘露糖苷酶样应激蛋白(er degradation enhancing α mannosidase likeprotein，EDEM)和蛋白质二硫键异构酶家族 A 成员 5(protein disulfide isomerase family a member 5，PDIA5)的表达水平(P＜0。001)。小鼠异种移植瘤研究进一步证实，在耐药细胞中过表达NDRG2可增强TAM治疗效果，显著抑制耐药移植瘤生长(P＜0。001)。以上研究结果表明，通过提高耐药细胞中NDRG2表达，增强TAM治疗引发的内质网强烈应激，可逆转ER+乳腺癌细胞耐药性，改善TAM治疗效果。研究结果为解决ER+乳腺癌TAM耐药问题提供了新的思路和有价值的潜在药物靶点。

    雌激素受体阳性乳腺癌N-myc下游调节基因2他莫昔芬耐药内质网应激

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    过表达热激蛋白70促进C2C12细胞糖酵解相关基因表达

    秦蕾许可张春光楚菡...
    1417-1425页
    查看更多>>摘要：本文旨在研究热激蛋白70(70-kD heat shock proteins，Hsp70)过表达对C2C12细胞成肌成脂状态下糖酵解的影响。本文以C2C12细胞为研究材料，采用腺病毒过表达Hsp70基因，通过荧光定量PCR技术和Western印迹技术检测糖酵解基因的表达变化。研究表明，在C2C12细胞成肌分化的过程中，Hsp70基因与Gsk3β、Pkm、Prkag3、Pfkm和Hk-2基因表达趋势基本一致，推测Hsp70在成肌分化过程中与糖酵解途径有关。细胞过表达Hsp70在成肌分化后期能显著上调Gsk3β、Pkm、Prkag3和Pfkm基因的表达(P＜0。05)，对Hk-2基因的表达未见显著影响(P＞0。05)。C2C12细胞成脂诱导过程中，Hsp70基因与Gsk3β、Pkm、Prkag3、Pfkm和Hk-2基因表达趋势基本一致，推测Hsp70在成脂诱导过程中与糖酵解途径有关。过表达Hsp70时，C2C12细胞成脂诱导中后期，脂滴数量明显高于对照组，Gsk3β、Pkm、Prkag3和Pfkm基因的表达显著上调(P＜0。05)，Hk-2基因的表达未见显著影响(P＞0。05)。综上所述，Hsp70在C2C12细胞成肌成脂状态下，通过促进糖原分解为6-磷酸葡萄糖，从而加强糖酵解途径，为Hsp70基因对C2C12细胞糖酵解的功能研究提供参考。

    热激蛋白70基因C2C12细胞成肌分化成脂诱导糖酵解

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