查看更多>>摘要：肠纤维化是炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)的严重并发症,然而目前尚未找到针对肠纤维化的治疗方案.ω-3 PUFAs 在其他器官中的抗纤维化作用已受到广泛关注,但在肠纤维化中的应用潜力仍有待发掘.本研究旨在探究ω-3 PUFAs 对肠纤维化的作用及机制.研究采用TNBS(2,4,6-trinitrobenzene sulfonic acid)诱导的肠纤维化小鼠模型,比较EPA、DHA 和鱼油对肠纤维化小鼠不同的抗纤维化作用.将40 只8 周龄雄性BALB/C 小鼠随机分为5 组.相较于DHA和鱼油组,EPA 干预能更有效缓解小鼠体重丢失,减少结肠长度缩短,降低疾病活动指数评分,并显著改善炎症反应(P＜0.05).ELISA 法检测发现,EPA 抑制促炎细胞因子TNF-α、IL-6 和IL-17 的表达,促进抗炎细胞因子IL-10 的表达.EPA 干预显著减轻了小鼠结肠的纤维化程度,下调了结肠中col1a2、co13a2 和羟脯氨酸的表达,并且结肠中EPA 含量与肠纤维化评分呈负相关(R2=0.7383,P＜0.0004;R2=0.4608,P＜0.0152).Western 印迹结果表明,EPA 上调p-AMPK、ULK1、LC3 和p62 的表达,下调mTOR 表达,同时抑制肠上皮细胞的上皮间质转化(epithelial-to-mesenchy-mal transition,EMT).qRT-PCR 分析显示,EPA 抑制α-SMA、TGF-β1、vimentin、TIMP-1(tissue inhibi-tors of metalloproteinases-1,TIMP-1)表达,增加MMP-9(matrix metalloproteinase-9,MMP-9)表达,从而抑制活化的肠间充质细胞,缓解细胞外基质(extracellular matrix,ECM)过度沉积.本研究发现,EPA 可恢复Th17/Treg 平衡,维持肠道免疫稳态,并抑制肠上皮细胞的EMT,调节TIMPs/MMPs 平衡,有效缓解肠纤维化小鼠结肠ECM 过度沉积.EPA 干预有望成为抗肠纤维化的新型辅助性防治策略,并提示自噬途径可能在抑制EMT 中发挥作用.
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