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中国生物化学与分子生物学报
中国生物化学与分子生物学报

贾弘禔

月刊

1007-7626

shxb@bjmu.edu.cn

010-82801416

100191

北京市学院路38号北京大学医学部

中国生物化学与分子生物学报/Journal Chinese Journal of Biochemistry and Molecular BiologyCSCD北大核心CSTPCD
查看更多>>本刊为高科技学术期刊，主要刊登生物化学与分子生物学以及相关领域的反映国内外研究进展的综述和具有创新性的原始研究论文。“九五”攻关，“863”计划以及国家自然科学基金等项目的论文占80%以上，信息量大，学术水平高，读者对象为国内外生物学、化学、医学、农、林、牧和渔类的科研人员，高等院校师生和工程技术人员。
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    人诱导多能干细胞来源功能性胰岛β细胞的体外定向分化方法的建立

    陈馨雅陈龙王玉姣薛群航...
    664-673页
    查看更多>>摘要：1型糖尿病是由胰岛β细胞功能受损、胰岛素分泌不足所致,目前,主要通过外源性胰岛素补充来治疗,但外源性胰岛素无法精准调控血糖,严重低血糖可危及生命.胰岛移植是一种替代疗法,但面临器官供体不足和异种来源胰岛β细胞存在人畜共患病交叉感染风险的问题.因此,获得足量且安全的胰岛β细胞是1型糖尿病细胞治疗面临的难题.本研究旨在通过人诱导多能干细胞(human induced pluripotent stem cells,hiPSCs)在体外向胰岛β细胞分化,提供一种潜在的1型糖尿病治疗新策略.为实现这一目标,我们采用了结合2D和3D培养系统的分化策略,模拟胰岛β细胞的体内发育环境,并使用多种生长因子调节在胰腺发育和β细胞分化中发挥重要作用的关键信号包括 Notch 信号通路(Notch signaling pathway)、Wnt 信号通路(Wnt signaling pathway)、TGF-β/Smad信号通路(TGF-β/Smad signaling pathway)等,在体外将hiPSC定向诱导分化至胰岛β细胞.结果显示,在2D、3D结合的培养条件下,分化过程中定型内胚层细胞,胰腺祖细胞,胰腺内分泌细胞及胰岛β细胞阶段的特异性基因的表达显著提高(P＜0.05),并在胰岛素含量及葡萄糖刺激后表现出显著增强的胰岛素分泌能力(P＜0.05).总之,本研究成功建立了一种从hiPSC到功能性胰岛β细胞的分化策略,为1型糖尿病提供了一种新的细胞治疗途径.这种方法不仅为研究胰岛β细胞的发育生物学提供了新的工具,也为临床应用提供了一种潜在的胰岛β细胞来源,有望解决现有治疗方法的局限性.

    人诱导多能干细胞体外诱导分化胰岛β细胞胰岛素

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    磷酸化或乙酰化修饰使Fascin的促癌功能翻转

    李大嘉许丽艳程银伟李恩民...
    674-684页
    查看更多>>摘要：大量研究结果表明,食管鳞癌等恶性肿瘤中,Fascin异常高表达并发挥促癌功能,其与癌症患者的不良预后密切相关.近年来,包括本实验室在内,多家实验室的研究结果一致表明,磷酸化或乙酰化修饰可使Fascin的促癌功能翻转,犹如川剧中的"变脸".最近,本室进一步研究发现,Fascin的翻译后修饰明显影响Fascin小分子抑制剂的抑癌效果,提示以Fascin为靶点的抗肿瘤药物研究应该将Fascin翻译后修饰状态纳入是否适合用药的评价体系中.为此,本文在系统评述Fascin促癌功能的基础上,重点讨论了翻译后修饰对Fascin功能的调控作用,以及翻译后修饰对Fascin小分子抑制剂抑癌功效的影响;同时还对相关领域针对Fascin的未来研究趋势进行了展望.

    Fascin蛋白质翻译后修饰肿瘤微丝成束蛋白抑制剂

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    赖氨酰氧化酶LOXL2稳定性的理论计算研究

    林李锐林凯邹海鹰许丽艳...
    685-695页
    查看更多>>摘要：赖氨酰氧化酶LOXL2是一种依赖于铜离子的胺氧化酶,催化胶原蛋白和弹性蛋白的赖氨酸残基侧链发生氧化脱氨,发挥着稳固细胞外基质的作用.而稳定性是蛋白质的一个重要特性,直接影响蛋白质的分子动态及其正常功能发挥,这与人类的健康和疾病密切相关.然而,关于LOXL2的稳定性目前鲜有报道,哪些位点对其稳定性有显著影响尚不清楚.本研究采用冷冻电镜和Alphafold2的数据,建立LOXL2的全长结构,通过分子动力学模拟得到其优化构象.再通过4种方法(mCSM,PremPS,DeepDDG和FoldX),计算所有位点的稳定性属性,筛选出对稳定性有显性影响的位点(定义为关键位点).结果表明,95个关键位点对LOXL2的稳定性具有显著影响,在5个结构域上的分布数量依次为14、13、8、11和26,而结构域间的连接肽段上也有23个关键位点.在这些关键位点中,类型及数量分别为Leu(24个)、Val(20个)、Ile(12个)、Trp(11个)、Phe(11个)、Tyr(6个)、Cys(6个)、Met(4个)和Arg(1个).其中大部分关键位点(88个)为疏水性质,这与蛋白质折叠的主要力量为疏水作用的情况是一致的,而Cys两两成对,构成二硫键,对LOXL2的结构及功能发挥重要作用.讨论中,我们将预测结果与实验值进行比较,并用自由能微扰方法,对部分关键位点进行比较,从多方面论证此项工作的可信度.此项研究,可为靶向LOXL2的疾病治疗研究,提供重要指导.

    赖氨酰氧化酶样2稳定性分子动力学模拟计算预测吉布斯自由能

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    Polo样激酶1抑制剂Rigosertib对细胞放射损伤的防护作用

    孙星瑶谭金鹏谢达菲高山山...
    696-707页
    查看更多>>摘要：DNA双链断裂是电离辐射诱发最严重DNA损伤,能启动细胞周期阻滞、修复和死亡系列信号反应,其中周期阻滞是DNA损伤应答的重要过程,为DNA损伤修复提供了充足的时间.周期蛋白依赖性激酶 4/6(cyclin-dependent kinase 4/6,CDK4/6)、周期蛋白依赖性激酶 1(cyclin-dependent kinase1,CDK1)和Polo样激酶1(Polo-like kinase 1,PLK1)等是细胞周期调控关键激酶,其抑制剂可以阻滞细胞周期进程,是否具有细胞放射防护作用有待进一步探究.本文选择人宫颈癌细胞HeLa、人正常乳腺细胞MCF-10A以及人脐静脉上皮细胞HUVEC为研究对象,研究比较了 PLK1抑制剂Rigosertib、Volasertib,CDK4/6抑制剂Palbocilib,CDK1抑制剂Ro-3306的辐射防护作用.流式细胞术检测表明,Rigosertib、Volasertib、Ro-3306 将细胞阻滞于 G2 期(P＜0.05,P＜0.01 或 P＜0.001),Palbocilib将细胞阻滞于G1期(P＜0.05,P＜0.01或P＜0.001).免疫荧光检测结果显示,Rigosertib、Volasertib、Ro-330 可显著减少 γ 射线照射后 γH2AX foci 数目(P＜0.001),表明上述药物可促进DNA修复.HR和NHEJ报告系统证实,Rigosertib、Ro-3306同时通过同源重组和非同源末端连接2种修复途径提高DNA修复效率(P＜0.05或P＜0.001),Palbocilib、Volasertib能提高HR修复效率(P＜0.01).从上述结果优选出PLK1抑制剂Rigosertib进行深入研究,发现Ri-gosertib 可显著降低辐射诱导的细胞凋亡(P＜0.05或P＜0.01).CCK-8和克隆形成实验证实,Ri-gosertib 促进受照后细胞的增殖与存活率(P＜0.05,P＜0.01或P＜0.001).综上所述,我们分析比较了 Rigosertib、Volasertib、Palbocilib、Ro-3306四种药物对细胞放射敏感性的影响,其中Rigosertib保护细胞免受辐射损伤最为显著,为放射损伤防护药物的研发提供了新的技术路径和实验依据.

    周期阻滞放射敏感性辐射防护RigosertibDNA损伤修复

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    齐墩果酸通过miR-18a-5p/STK4轴抑制白血病K562细胞恶性进展

    谢波来永巍韩旭徐岩...
    708-720页
    查看更多>>摘要：慢性粒细胞白血病(chronic myeloid leukemia,CML)是由于骨髓造血干细胞的恶性增生导致的疾病.虽然酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine kinase inhibitors,TKI)对慢性粒细胞性白血病的治疗取得长足进展,但耐药问题仍未解决.因此,寻找新的治疗药物和靶点十分关键.有研究表明,miR-NAs与慢性粒细胞白血病在内的多种肿瘤有密切联系,齐墩果酸(oleanolic acid,OA)对白血病细胞有较好的抑制效果.通过对转录物组测序结果发现,齐墩果酸可以显著上调丝氨酸/苏氨酸蛋白质激酶 4(serine/threonine-protein kinase 4,STK4)的水平,而 miRla-5p 是 STK4 的靶 miRNA.因此,本文旨在探究齐墩果酸是否可以通过miR-18a-5p/STK4影响K562细胞恶性进展.K562细胞经齐墩果酸处理后差异表达基因富集在凋亡相关通路上.EdU实验和CCK-8实验结果发现,齐墩果酸降低K562细胞增殖能力(P＜0.05).qRT-PCR,免疫荧光和Western印迹结果显示,齐墩果酸处理后,K562细胞中STK4蛋白质水平表达显著上调(P＜0.05),miR-18a-5p表达下调(P＜0.05).在细胞中转染miR-18a-5p mimics,能显著抑制STK4的表达(P＜0.05);转染miR-18a-5p inhibitor能显著增加STK4的表达(P＜0.05).活性氧(reactive oxygen species、ROS)检测和线粒体膜电位检测结果显示,齐墩果酸可以促进K562细胞中ROS的增加,降低线粒体膜电位.过表达STK4后,与Vector组相比,细胞的线粒体膜电位下降;敲降STK4可以逆转齐墩果酸组导致的线粒体膜电位下降.流式细胞术检测显示,齐墩果酸能明显促进细胞凋亡的发生,而转染miR-18a-5p mimics后凋亡率显著下调(P＜0.05);过表达STK4可以促进细胞从早期凋亡向晚期凋亡转化,而同时转染miR-18a-5p mimics可以抑制这一现象.我们的研究结果证实,齐墩果酸可以通过维持miR-18a-5p的低表达和保持STK4的高表达状态来促进K562细胞的凋亡.

    齐墩果酸K562miR-18a-5p丝氨酸/苏氨酸蛋白质激酶4细胞凋亡

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    FAM160A2功能缺失性突变可能诱发心房颤动

    彭钊张梓铭陈松生叶嘉豪...
    721-730页
    查看更多>>摘要：心房颤动(atrial fibrillation,AF)是临床最常见的心律失常,对AF致病基因的研究,有助于AF早期筛查.本文旨在家族性AF人群和散发性AF人群中筛选具有潜在发病意义的易感基因,并对其在AF发生机制进行初步探讨.首先对4名家族性AF进行全外显子组测序(WES),鉴定AF相关基因.然后用Sanger测序在非家族性AF人群和健康人群中证实易感基因突变情况,应用Western印迹分析其蛋白质表达情况,利用膜片钳技术分析突变基因对外向钾离子电流的影响.家族共有39人,其中有4人发生AF,这4名AF患者存在2个共有的突变基因FAM160A2(纯合突变,rs77726581 c.1375C＞T)和MUC5B(杂合突变,rs199736618 c.12272C＞T).在 52 例非家族性AF患者中,有5例存在FAM160A2相同位点杂合突变,在健康人群中未发现此突变;而MUC5B在非家族性AF人群和健康人群中均发生杂合突变.FAM160A2蛋白在非家族性AF散发人群和健康人群中表达水平并无显著性差异.FAM160A2基因突变明显降低外向钾离子电流(与野生型比较,P＜0.001).由此可见,FAM160A2基因功能缺失性突变可能是AF发生的新分子生物学机制,可用于AF早期筛查.

    心房颤动基因突变FAM160A2

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    《中国生物化学与分子生物学报》栏目介绍

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