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中国药理学与毒理学杂志
军事医学科学院毒物药物研究所；中国药理学会；中国毒理学会
中国药理学与毒理学杂志

军事医学科学院毒物药物研究所；中国药理学会；中国毒理学会

张永祥

双月刊

1000-3002

cjpt@nic.bmi.ac.cn

010-68276743

100850

北京太平路27号

中国药理学与毒理学杂志/Journal Chinese Journal of Pharmacology and ToxicologyCSCD北大核心CSTPCD
查看更多>>本刊为专业学术性刊物。主要刊登实验药理学与实验毒理学方面的研究论著、简报、短讯、专题述评和短篇综述。读者对象为从事药理学、毒理学、药学、医学和生物基础科学研究的科技工作者。
正式出版
收录年代

    高原环境低氧对认知功能的影响及其防护研究进展

    李鹏飞石华香郭家彬王永安...
    401-409页
    查看更多>>摘要：短期或长期暴露高原低氧环境均会诱发机体中枢神经系统功能异常,引起认知功能障碍.高原地区低压低氧环境对认知功能的影响是多方面的,包括海拔高度,以及人员上升速度、在高原停留时间、个人适应能力、血氧饱和度、脑供氧程度和执行任务复杂程度.高原低氧环境致脑损伤和结构异常是影响脑认知功能的关键病理机制,可通过促进氧化应激和兴奋性神经毒导致神经细胞代谢和功能紊乱,同时可引起神经营养因子通路和脑血管微循环调控系统障碍,从而参与脑损伤发生发展.本文综述了高原环境低氧对脑认知功能的损伤及其机制和干预措施,为急进高原环境下机体的认知功能以及脑力作业能力的保障提供参考.

    认知功能高原低氧脑损伤动脉血氧饱和度

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    脯氨酸羟化酶抑制剂FG-4592抑制脂多糖诱导的星形胶质细胞炎症反应

    阮倩倩赵名耿亚楠胡月...
    410-417页
    查看更多>>摘要：目的 观察脯氨酸羟化酶抑制剂FG-4592对脂多糖(LPS)诱导的星形胶质细胞炎症反应的影响,并探讨其分子机制.方法 ①星形胶质细胞C8-D1A分为细胞对照组和FG-4592(10,20和40μmol·L-1)组,药物处理6 h后,采用CCK-8法检测细胞存活率,Western印迹法检测低氧诱导因子1α(HIF-1α)蛋白表达水平,实时定量多聚酶链反应(RT-qPCR)检测葡萄糖转运蛋白1(Glut1)、血管内皮生长因子(VEGF)和促红细胞生成素(EPO)mRNA表达水平.②C8-D1A细胞分为细胞对照组、FG-4592组(FG-459240μmol·L-1处理7 h)、LPS模型组(LPS 100μg·L-1处理6 h)和LPS+FG-4592组(FG-459210,20和40μmol·L-1预处理1 h后加入LPS 100μg·L-1共同处理6 h),采用RT-qPCR检测白细胞介素6(IL-6)、IL-1β和肿瘤坏死因子α(TNF-α)mRNA表达水平.③原代小鼠星形胶质细胞分组和处理同②,LPS+FG-4592组FG-4592剂量为40μmol·L-1,采用Western印迹法检测HIF-1α蛋白表达水平,RT-qPCR检测HIF-1α,IL-6,IL-1β和TNF-αmRNA表达水平.④C8-D1A细胞分组和处理同③,Western印迹法检测Toll样受体4(TLR4)、磷酸化NF-κB抑制因子α(p-IκBα)和p-P65蛋白表达水平.结果 ①与细胞对照组相比,FG-459210,20和40μmol·L-1组C8-D1A细胞存活率无显著差异,HIF-1α蛋白水平显著上升(P<0.01),Glut1,VEGF和EPO mRNA水平显著上升(P<0.05,P<0.01).②与细胞对照组相比,LPS模型组C8-D1A细胞IL-6,IL-1β和TNF-αmRNA表达水平显著上升(P<0.01);与LPS模型组相比,LPS+FG-4592组IL-6,IL-1β和TNF-αmRNA表达水平显著下降(P<0.05,P<0.01).③与细胞对照组相比,FG-4592组和LPS+FG-4592组原代小鼠星形胶质细胞HIF-1α蛋白水平显著上升(P<0.01),HIF-1αmRNA水平无显著差异;LPS模型组原代小鼠星形胶质细胞IL-6,IL-1β和TNF-αmRNA表达水平显著上升(P<0.01).与LPS模型组相比,LPS+FG-4592组原代小鼠星形胶质细胞IL-6,IL-1β和TNF-αmRNA表达水平显著下降(P<0.01).④ 与细胞对照组相比,LPS模型组C8-D1A细胞TLR4,p-IκBα和p-P65蛋白表达水平上升(P<0.05,P<0.01);与LPS模型组相比,LPS+FG-4592组TLR4,p-IκBα和p-P65蛋白水平下降(P<0.05,P<0.01).结论 FG-4592能激活星形胶质细胞HIF-1信号通路,并抑制LPS诱导的炎症反应,其机制可能与抑制NF-κB信号通路有关.

    FG-4592星形胶质细胞脂多糖神经炎症

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    基底外侧杏仁核至伏隔核环路在大鼠丙泊酚依赖中的作用

    黄炳武陈依尔崔燕华连庆泉...
    418-425页
    查看更多>>摘要：目的 探讨基底外侧杏仁核(BLA)至伏隔核(NAc)环路在大鼠丙泊酚自身给药行为中的作用及相关分子机制.方法 ①通过丙泊酚自身给药行为训练将大鼠分为丙泊酚依赖大鼠和丙泊酚非依赖大鼠,Western印迹法检测2种大鼠NAc内谷氨酸能α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异叶恶唑丙酸受体(AMPAR)的亚基GluA1和GluA2蛋白表达水平.②24只丙泊酚依赖大鼠随机分为对照组、NBQX(AMPAR拮抗剂)0.25,0.5和1μg组,在连续14 d丙泊酚自身给药行为训练后,第15天测试前30 min于NAc内注射生理盐水或NBQX,观察NBQX对大鼠丙泊酚自身给药行为的影响.③24只丙泊酚依赖大鼠随机分为增强型黄绿色荧光蛋白(eYFP)组、eYFP+NBQX组、光敏感通道蛋白(ChR2)-eYFP组和ChR2-eYFP+NBQX组.其中eYFP组和eYFP+NBQX组在BLA区注射腺相关病毒载体(AAV)-钙调蛋白依赖激酶Ⅱα(CaMKⅡα)-eYFP,ChR2-eYFP组和ChR2-eYFP+NBQX组在BLA区注射AAV-CaMKⅡα-ChR2-eYFP.在病毒表达4周后,进行连续14 d丙泊酚自身给药行为训练,于第15天测试前30 min,eYFP组和ChR2-eYFP组在NAc区给予生理盐水,而eYFP+NBQX组和ChR2-eYFP+NBQX组在NAc区给予NBQX 0.5μg,并在测试期间蓝光刺激BLA-NAc环路,观察兴奋BLA-NAc环路对大鼠丙泊酚觅药行为的影响.结果 ①与丙泊酚非依赖组相比,丙泊酚依赖组大鼠有效鼻触次数明显增加(P<0.05).Western印迹结果显示,丙泊酚依赖大鼠较丙泊酚非依赖大鼠NAc GluA1和GluA2蛋白表达水平明显增高(P<0.05).②与对照组相比,NBQX 0.5和1μg组大鼠有效鼻触次数显著减少(P<0.01).③与eYFP组相比,ChR2-eYFP组大鼠有效鼻触次数显著增加(P<0.01),与eYFP+NBQX组相比,ChR2-eYFP+NBQX组大鼠有效鼻触次数显著增加(P<0.01).结论 兴奋BLA-NAc环路可增加大鼠丙泊酚自身给药行为,该作用可能由NAc区AMPAR介导.

    基底外侧杏仁核伏隔核NBQX丙泊酚自身给药

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    菊淀粉型巴戟天寡糖对慢性应激模型小鼠抑郁、焦虑样行为的改善及对调节性T细胞数量的调节作用

    王轶郭婷婷尹勇玉张黎明...
    426-434页
    查看更多>>摘要：目的 评价抗抑郁药菊淀粉型巴戟天寡糖(IOMO)对慢性不可预知应激(CUS)模型小鼠抑郁、焦虑样行为的影响,并探究其对CUS模型小鼠小肠上皮和脾组织中调节性T细胞(Tr细胞)的调节作用.方法 连续28 d给予小鼠CUS建立抑郁模型.实验分为正常对照组、CUS模型组、CUS+氟西汀(FLX)组和CUS+IOMO组.于应激首日开始每天1次ig给予IOMO 50 mg·kg-1或FLX 10 mg·kg-1,连续给药28 d.在CUS造模前和结束时,采用蔗糖偏嗜实验(SPT)各检测1次小鼠蔗糖偏嗜度.CUS造模后,以开场实验(OFT)评价焦虑样行为;以强迫游泳实验(FST)和新奇抑制摄食实验(NSF)评价抑郁样行为;采用流式细胞术检测小鼠小肠上皮和脾组织中Tr细胞数量.结果 慢性应激28 d后,与正常对照组相比,CUS模型组小鼠在SPT中蔗糖偏嗜度显著降低(P<0.01);在OFT中进入中央区的累计次数和累计停留时间显著减少(P<0.05),表现出焦虑样行为;在FST中不动时间显著延长(P<0.05),在NSF中摄食潜伏期显著延长(P<0.01),表现出抑郁样行为;小鼠小肠上皮和脾组织中Tr细胞数量显著减少(P<0.05).与CUS模型组相比,CUS+IOMO组和CUS+FLX组小鼠抑郁样和焦虑样行为显著缓解,小肠上皮和脾组织中Tr细胞数量显著增加(P<0.05).相关性分析显示,小肠上皮和脾组织中Tr细胞数目变化与蔗糖偏嗜度变化之间具有显著相关性(Pearson相关系数r分别为0.5044和0.7267,P<0.05).结论 在CUS模型小鼠上,IOMO在表现出抗抑郁、抗焦虑作用的同时可增加小肠上皮和脾组织中Tr细胞的数目,这可能是其抗抑郁作用机制之一.

    抑郁症菊淀粉型巴戟天寡糖慢性不可预知应激调节性T细胞

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    咖啡因对睡眠剥夺模型大鼠脑电和免疫系统功能的影响

    王川高荣房鑫鑫常海霞...
    435-442页
    查看更多>>摘要：目的 研究咖啡因(CAF)对睡眠剥夺(SD)模型大鼠睡眠时相、γ振荡和免疫系统功能的影响.方法 Wistar大鼠分为正常对照组、SD组和SD+CAF组.除正常对照组外,其余各组利用跑台式睡眠剥夺仪建立大鼠72 h SD模型,建模同时SD+CAF组大鼠ig给予CAF 50 mg·kg-1(连续4 d,每天1次).大鼠于建模前、后分别连续记录肌电和脑电信号,分析末次给药后4 h内大鼠睡眠时相和γ振荡功率谱密度;ELISA检测大鼠脾、海马和前额叶皮质(PFC)白细胞介素1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)和IL-10含量;Western印迹法检测大鼠脾组织Toll样受体4(TLR 4)和NF-κB蛋白表达水平;免疫荧光染色检测海马和内侧前额叶皮质(mPFC)活化的小胶质细胞数量.结果 与正常对照组相比,SD组大鼠每小时觉醒时间(P<0.05)和总觉醒时间(P<0.01)缩短,每小时非快眼动睡眠时间(P<0.05)、总非快眼动睡眠时间(P<0.01)和总快眼动睡眠时间(P<0.05)延长,γ振荡在43～62 Hz频段振荡功率谱密度降低(P<0.05);脾和海马组织中IL-1β和TNF-α含量增高(脾:P<0.05,海马:P<0.01),IL-10含量降低(P<0.01);PFC组织中IL-1β含量升高(P<0.01),IL-10含量降低(P<0.05);脾组织TLR4(P<0.05)和NF-κB(P<0.01)蛋白表达水平增高;海马齿状回和mPFC中活化的小胶质细胞数量增多(P<0.01).CAF 50 mg·kg-1可逆转上述变化.结论 CAF可调节SD模型大鼠的睡眠结构和γ振荡、抑制小胶质细胞功能及中枢和外周炎症反应.

    睡眠剥夺咖啡因认知障碍γ振荡炎症

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    2种小鼠应激模型致模式分离损伤特点及米非司酮和普萘洛尔对足底电击模型小鼠模式分离的干预作用比较

    王昊王子元黄晏周文霞...
    443-450页
    查看更多>>摘要：目的 比较2种小鼠应激模型致模式分离损伤的特点及米非司酮和普萘洛尔的干预作用.方法 ①分别采用足底电击或sc注射给予皮质酮(50和100 mg·kg-1)2种方式制备小鼠应激模型,采用物体识别范式评价应激后第1,8和15天小鼠时间与空间模式分离能力;②在足底电击模型上,C57BL/6J小鼠按体重和自主活动性随机分为正常对照组、足底电击组、足底电击+米非司酮(70 mg·kg-1)组、足底电击+普萘洛尔(20 mg·kg-1)组和足底电击+米非司酮+普萘洛尔组.每次足底电击应激前30 min ip给药,观察小鼠的时间和空间模式分离能力.结果 ①在足底电击模型上,与正常对照组相比,造模后第1天模型组小鼠的时间辨别指数及空间辨别指数均显著降低(P<0.05);第8天仅空间辨别指数明显降低(P<0.01);第15天时间及空间辨别指数均无明显差异.在sc注射皮质酮模型中,与正常对照组比较,模型组小鼠仅于造模后第1天表现出空间辨别指数显著降低(P<0.05),造模第8和15天,空间与时间辨别指数均未见显著变化.②足底电击应激前给予米非司酮可显著提高足底电击模型小鼠的空间辨别指数(P<0.05),给予普萘洛尔则显著提高时间辨别指数(P<0.05),两药联用可显著提高时间和空间辨别指数(P<0.05).结论 足底电击应激对空间和时间模式分离均有损伤作用,外源性皮质酮注射应激仅造成空间模式分离损伤;米非司酮对空间模式分离损伤具有改善作用,而普萘洛尔对时间模式分离损伤具有改善作用,两药联用对时间和空间模式分离损伤均有显著改善作用.

    应激模式分离记忆准确性米非司酮普萘洛尔

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    杨梅素通过抑制能量代谢促进5-氟尿嘧啶对人食管癌细胞EC109的抗肿瘤作用

    苏楠范霞霞谢娇娇李亚飞...
    451-458页
    查看更多>>摘要：目的 研究杨梅素(MYR)对5-氟尿嘧啶(5-FU)抗肿瘤作用的促进效应,并探讨其潜在机制.方法 ①人食管癌细胞EC109分别设立细胞对照组、MYR 4.68～300.00μmol·L-1组、5-FU 0.8～48.0μmol·L-1组和5-FU 0.8～48.0μmol·L-1+MYR 75μmol·L-1组,分别孵育24,48和72 h,采用MTT法检测细胞存活抑制率.②EC109细胞分为细胞对照、MYR 75μmol·L-1、5-FU 12μmol·L-1和MYR+5-FU组,孵育48 h,荧光显微镜观察线粒体膜电位(MMP);流式细胞术检测细胞凋亡率、MMP和葡萄糖摄取.③细胞分组为细胞对照组、MYR 75,100和200μmol·L-1组、5-FU 12μmol·L-1组及MYR 75μmol·L-1+5-FU 12μmol·L-1组.细胞能量代谢分析仪每隔5 min实时检测细胞氧消耗速率(OCR)和胞外酸化率(ECAR),检测150 min.结果 ①MYR 75～300μmol·L-1浓度范围内作用48和72 h,均可显著抑制EC109细胞存活(P<0.01);5-FU 3～48μmol·L-1浓度范围内作用48和72 h,均能抑制食管癌细胞EC109存活(P<0.01);5-FU 0.8～48.0μmol·L-1+MYR 75μmol·L-1组作用48和72 h时,MYR 75μmol·L-1表现出对5-FU的增敏作用,当作用24 h时,MYR则对5-FU表现出拮抗作用.②与细胞对照组相比,MYR 75μmol·L-1,5-FU 12μmol·L-1和MYR+5-FU作用EC109细胞48 h,细胞凋亡率均显著升高(P<0.01);与单用组相比,联用组细胞凋亡率显著升高(P<0.01).MYR 75μmol·L-1组和5-FU 12μmol·L-1组MMP显著下降(P<0.05);与单用药组相比,联用组MMP显著下降(P<0.01);葡萄糖摄取结果显示,与细胞对照组相比,MYR 75μmol·L-1组细胞葡萄糖摄取显著下降(P<0.01),而5-FU 12μmol·L-1组无明显变化;与单用药组相比,联用组可显著抑制葡萄糖摄取(P<0.01).③能量分析结果显示,MYR 75,100和200μmol·L-1组OCR和ECAR显著降低(P<0.05);5-FU 12μmol·L-1组细胞OCR显著降低(P<0.05),而ECAR有所升高(P<0.05);与单用药组相比,联用组OCR进一步下降(P<0.05),ECAR无明显变化.结论 MYR可促进5-FU对EC109的杀伤作用,其机制可能与MYR抑制细胞酵解和线粒体呼吸水平、抑制肿瘤细胞能量代谢有关.

    杨梅素5-氟尿嘧啶线粒体能量代谢EC109人食管癌

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    SD大鼠生育力与早期胚胎发育毒性试验背景数据的建立

    杨阳崇立明姜娟王蓉...
    459-465页
    查看更多>>摘要：目的 总结本研究室SD大鼠生育力与早期胚胎发育毒性试验中各指标的数值,建立相应指标的背景数据,为药物生殖毒理研究提供参考.方法 从本研究室2012-2019年大鼠生育力与早期胚胎发育毒性试验中选取溶媒对照组相关指标的数据进行汇总,采用SPSS19.0统计软件进行正态性分布检验,计算x±s、95％可信区间和变异系数.溶媒对照组共484只SD大鼠,雌雄各半;交配后共有228对交配成功,219只雌性大鼠成功妊娠.相关指标包括交配前484只SD大鼠(雌雄各半)体重和摄食量、228只交配成功的雄性SD大鼠脏器和生育力指标(交配率、勃起潜伏期、交配成功时间和精子分析)及219只妊娠大鼠体重和早期胚胎发育指标(胎重、黄体数、活胎数、死胎数和吸收胎数).结果 交配前:雄性SD大鼠第1天(D1)体重(185±57)g,第1周(W1)摄食量每只(22.0±4.1)g·d-1,D60体重(436±36)g,W9摄食量每只(24.1±3.2)g·d-1;雌性SD大鼠D1体重(202±19)g,W1摄食量每只(14.9±1.8)g·d-1,D11体重(221±17)g,W2摄食量每只(16.0±1.8)g·d-1.交配成功后:雄性SD大鼠附属生殖脏器重量分别为睾丸(2.912±0.250)g、附睾(1.003±0.110)g、包皮腺(0.076±0.036)g、前列腺(1.144±0.238)g、精囊腺(1.054±0.295)g、提肛肌(0.313±0.068)g和括约肌(1.081±0.156)g;交配率为94.2％,交配成功时间(2.6±1.5)d,阴茎勃起潜伏期(20.3±3.2)s;附睾精子数量(95.1±87.5)×106·g-1,活动率(56.5±18.8)％.妊娠大鼠妊娠第0天(GD0)体重(229±17)g,GD14体重(295±19)g、妊娠率96.1％、平均黄体数(13.2±1.7)个、平均着床数(12.7±1.9)个、平均活胎数(12.0±2.1)只、活胎率94.8％、窝吸收胎率46.1％、窝死胎率3.7％和胎重(10.9±1.8)g.结论 初步建立了本研究室SD大鼠生育力与早期胚胎发育毒性试验的背景数据,可为生殖毒性研究提供参考.

    SD大鼠生育力早期胚胎发育背景数据

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    γγ-氨基丁酸A型受体变构调节剂研究进展

    王娜刘俊宏俞纲苏瑞斌...
    466-472页
    查看更多>>摘要：γ-氨基丁酸A型受体(GABAAR)是一种多组分跨膜蛋白复合物,是哺乳动物脑内分布最广、最重要的抑制性受体,参与调控多种重要的生理和病理过程,是多种疾病的潜在治疗靶标.作用于GABAAR的变构调节剂具有较好的受体特异性和药理学活性,在高度选择性配体研究和潜在治疗性试剂开发领域表现出较好的应用前景.本文围绕苯二氮草卓类、巴比妥类、神经类固醇类和全身麻醉剂等作用于突触内GABAAR的药物,以及甲喹酮类似物、DS2及其同源物和其他作用于突触外GABAAR的变构调节剂进行综述.

    γ-氨基丁酸A型受体变构调节剂镇静催眠效应

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    铁死亡诱导药物及其抗癌机制研究进展

    季鹏王祥龙葛健文张雅洁...
    473-480页
    查看更多>>摘要：铁死亡是一种有别于细胞凋亡的铁依赖性细胞死亡方式.目前发现的铁死亡诱导药物主要有胱氨酸/谷氨酸反向转运体抑制剂、谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)抑制剂和芬顿(Fenton)反应诱导剂3大类,可通过多种途径或靶点诱导癌细胞铁死亡,对已产生多药耐药的恶性肿瘤细胞亦具有良好杀伤潜力,如通过直接或间接影响GPX4而抑制GPX4蛋白水平和活性、诱导芬顿反应氧化Fe2+或促进脂质过氧化物积聚等机制诱导铁死亡.本文综述铁死亡诱导药物及其抗癌机制,为探索基于铁死亡的癌症治疗策略及抗癌制剂开发提供有益参考.

    铁死亡诱导药物胱氨酸/谷氨酸反向转运体谷胱甘肽过氧化物酶4芬顿反应抗癌

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