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药物评价研究
《中文科技资料目录·中草药》编辑部
药物评价研究

《中文科技资料目录·中草药》编辑部

双月刊

1674-6376

天津南开区鞍山西道308号

药物评价研究/Journal Drug Evaluation ResearchCSTPCD
查看更多>>中草药科技情报检索刊物。主要刊登及时著录国内医药期刊及技术资料中有关中草药文章的题目，编制分类索引和主题索引，形成国内中草药技术文献检索系统，为读者查找技术文献提供方便。
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    "评估和控制药物中DNA反应性(致突变)杂质以限制潜在致癌风险"ICH M7(R2)问答文件的解读及非临床审评关注点

    周植星崔岚马磊黄芳华...
    2697-2706页
    查看更多>>摘要：ICH M7"评估和控制药物中DNA反应性(致突变)杂质以限制潜在致癌风险"是一个关于药物致突变杂质的指导原则，旨在为致突变杂质的鉴定、分类、定性和控制提供一个可行的框架方案，以控制其潜在的致癌风险。自ICHM7发布以来，关于DNA反应性(致突变)杂质的指导原则已在全球范围内获得了大量的实践经验，同时也提出了对该类杂质的评估和控制做进一步明确阐述的需求。ICH于2022年5月发布了 ICH M7(R2)问答，该文件旨在为ICH M7提供进一步的明确和解释，并对以下2个方面促进和提高一致性和协调性:评估和控制DNA反应性(致突变)杂质的考虑，药品开发、上市许可申请和/或药品主文件中应提供的信息。介绍ICH M7(R2)问答文件的起草背景，对其进行分析和解读，并阐述非临床审评关注点，以促进业界对该文件的理解和运用，以控制杂质的潜在致癌性风险。

    杂质致突变指导原则致癌性风险非临床研究

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    发酵化学原料药生产工艺部分注册申报基本要求

    章俊麟王少戎
    2707-2712页
    查看更多>>摘要：与化学合成原料药相比，发酵化学原料药的生产存在技术上的特殊性。相比传统的化学合成工艺，发酵工艺的优点包括可利用微生物或其他生物组织特异的代谢途径提高反应的选择性并实现更高通量的生产;对很多含复杂结构单元的化学药来说发酵仍是获得足量原料药的唯一途径;由于工艺条件相对温和、所用物料对环境相对友好等特点可提供更高的经济性和可持续性。结合国内外相关法规或指导原则及审评经验，从菌种管理(菌种来源、菌种鉴定、菌种库的建立和内控标准、菌种稳定性)、物料管理(培养基设计、内控标准)、发酵工艺(生产条件、工艺参数)、提取纯化工艺(产品富集、杂质去除)等方面，简要介绍与发酵化学原料药生产工艺部分注册申报相关的基本要求，旨在提高发酵化学原料药生产工艺研发与注册申报的系统性和规范性。

    发酵化学原料药生产工艺药品注册菌种管理提取纯化

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    • 万方数据

    基于网络药理学、分子对接及实验验证探究黑果腺肋花楸抗脑缺血损伤的作用机制

    刘雨佳付荣杨宇周明生...
    2713-2725页
    查看更多>>摘要：目的 探索黑果腺肋花楸抗脑缺血的主要活性成分及其作用机制。方法 使用SwissTargetPrediction和GeneCards等数据库筛选黑果腺肋花楸入血成分关联靶点与脑缺血相关靶点。使用Metascape对交集靶点进行基因本体(GO)和京都基因与基因组百科全书(KEGG)通路富集分析，通过STRING数据库与Cytoscape软件构建并分析蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)网络。基于分子对接对重要成分和靶点间相互作用进行验证。进一步通过大鼠永久性中动脉阻塞(pMCAO)的在体模型和氧糖剥夺(OGD)处理的体外培养的小胶质细胞模型验证黑果腺肋花楸活性成分花青素的抗脑缺血作用。结果 网络药理学分析结果表明花青素可能是黑果腺肋花楸发挥抗脑缺血作用的主要活性成分;GO及KEGG富集分析显示，肿瘤坏死因子(TNF)信号通路可能为黑果腺肋花楸抗脑缺血作用的主要机制;分子对接结果显示，基质金属蛋白酶2(MMP-2)与花青素的结合活性较高。整体实验结果表明，连续7 dig给予花青素(100、200 mg·kg-1)能够显著缓解pMCAO模型大鼠缺血24 h后的血脑屏障损伤，并显著降低MMP-2表达、显著增加VE-cadherin和occludin的表达，显著降低炎症因子白细胞介素-1β(IL-1β)、TNF-α、IL-6及诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的表达。体外实验结果表明，花青素(20、60 μg·mL-1)能够显著降低OGD后BV2小胶质细胞的亚硝酸盐含量及炎症因子TNF-α、IL-1β、IL-6及iNOs的表达。结论 花青素可能是黑果腺肋花楸提取物抗脑缺血的主要活性成分。花青素能够显著缓解大鼠永久性脑缺血后的血脑屏障损伤并抑制炎症因子的释放。

    黑果腺肋花楸花青素脑缺血血脑屏障网络药理学

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    基于UPLC-Q-Exactive-Orbitrap-MS和网络药理学的紫贝颗粒治疗感染后咳嗽的药效物质基础及作用机制

    张紫岚王停亢倩丽邓方圆...
    2726-2744页
    查看更多>>摘要：目的 基于UPLC-Q-Exactive-Orbitrap-MS技术鉴定紫贝颗粒(ZBG)水提物中化学成分，并结合网络药理学和分子对接方法分析ZBG治疗感染后咳嗽(PIC)的药效物质基础及作用机制。方法 采用UPLC-Q-Exactive-Orbitrap-MS技术，表征ZBG的化学成分，并导入中药系统药理学数据库与分析平台(TCMSP)、PharmMapper数据库检索药物成分靶点;利用GeneCards、OMIM数据库收集PIC相关疾病靶点，取交集后利用STRING数据库、Cytoscape软件构建"ZBG成分-共有靶点"蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)网络并筛选核心成分与核心靶点。利用DAVID数据库对共同靶点进行基因本体(GO)和京都基因与基因组百科全书(KEGG)通路富集分析，借助分子对接预测核心成分和关键靶点的结合能力。结果 通过质谱分析鉴定得到ZBG水提物化学成分109个，结合数据库筛选得到ZBG治疗PIC的潜在活性成分90个，与PIC治疗相关的作用靶点122个。其中，芦丁、柚皮苷、黄芩苷、异绿原酸A、香叶木苷、甘草酸等14个成分为ZBG治疗PIC的核心成分，表皮生长因子受体(EGFR)、非受体酪氨酸蛋白激酶(SRC)、丝氨酸和苏氨酸激酶1(AKT1)、磷脂酰肌醇3-激酶调控亚基(PIK3R1)、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK8)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)等6个靶点为ZBG治疗PIC的关键靶点。结合KEGG富集结果表明，ZBG治疗PIC的机制与EGFR信号通路、MAPK信号通路和PI3K-Akt信号通路有关。分子对接结果表明ZBG中14个核心成分与6个关键靶点均有较好的结合活性，其结合模式主要以氢键为主。结论 ZBG可通过多成分、多靶点、多通路治疗PIC，为后续深入揭示其药效物质基础及作用机制提供了参考。

    紫贝颗粒感染后咳嗽UPLC-Q-Exactive-Orbitrap-MS网络药理学分子对接芦丁柚皮苷黄芩苷异绿原酸A香叶木苷甘草酸

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    基于鞘脂代谢通路的当归水提物含药血清对皮质酮损伤的PC12细胞的保护作用及机制研究

    陈金龙宋亚鹏周玉枝宫文霞...
    2745-2756页
    查看更多>>摘要：目的 明确当归通过调节鞘脂代谢发挥对皮质酮(CORT)损伤的PC12细胞的保护作用及机制。方法 制备当归水提物，LC-MS法进行成分鉴定;当归水提物含药血清(ASWEMS)的制备:将12只SPF级雄性SD大鼠随机分为空白血清(给予0。9％氯化钠溶液)组和ASWEMS(生药量7。5 g·kg-1)组，连续ig给药6 d，采血管腹主动脉采血，分离血清后同组混合，56 ℃水浴加热30 min后经0。22 μm微孔滤膜滤过除菌。利用CORT诱导PC12细胞构建损伤模型，将PC12细胞分为:对照(5％空白血清)组、模型组(400 μmol·L-1 CORT+5％空白血清)、ASWEMS 组(400 μmol·L-1 CORT+5％ASWEMS)、神经酰胺合成酶抑制剂伏马菌素(FB1，400 μmol·L-1 CORT+5％空白血清+10 μmol·L-1 FB1)组，处理24 h。通过CCK-8法检测细胞存活率;采用Annexin FITC/PI流式细胞术检测细胞凋亡率;基于超高效液相色谱-四极杆-飞行时间质谱(UPLC-Q-TOF-MS)脂质组学技术检测PC12细胞脂质代谢轮廓变化及鞘脂类代谢物相对含量;采用ELISA检测PC12细胞神经酰胺(Cer)含量。结果 LC-MS法鉴定出当归水提物17种化学成分。与模型组比较，ASWEMS和FB1均可显著回调CORT损伤PC12细胞所引起的细胞存活率下降(P＜0。001)，细胞凋亡率增加(P＜0。001)。鞘脂类代谢物是引起对照组与模型组差异贡献较大的代谢物，与对照组比较，CORT干预24 h后，PC12细胞中的二氢鞘氨醇(Dhsph)类、植物鞘氨醇(PhytoSph)类代谢物相对含量显著降低(P＜0。001)，鞘磷脂(SM)类代谢物相对含量显著升高(P＜0。001)，Cer相对含量及绝对含量均显著升高(P＜0。01);与模型组比较，给予ASWEMS、FB1干预后各代谢物含量具有不同程度的回调(P＜0。01、0。001)。结论 ASWEMS对CORT诱导的PC12细胞损伤具有保护作用，其机制与调节鞘脂代谢通路、抑制细胞凋亡有关。

    当归皮质酮脂质组学PC12细胞鞘脂代谢凋亡

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    基于肠道菌群和非靶向代谢组学探讨短双歧杆菌组合改善慢性不可预知温和应激抑郁大鼠的作用机制

    董若彤蔡静怡杨婷婷朱斯斯...
    2757-2769页
    查看更多>>摘要：目的 联合16SrDNA技术和代谢组学技术评价短双歧杆菌组合(BBC)抗抑郁的活性及作用机制。方法 选取36只大鼠随机分为4组:对照组、模型组、BBC(短双歧杆菌BBr60∶两歧双歧杆菌BBi32∶长双歧杆菌BL21∶嗜热链球菌ST36=1∶1∶1∶1，1。5×10 9CFU·d-1)组和氟哌噻吨美利曲辛片(阳性药，1。0mg·kg-1)组，除对照组外建立慢性不可预知温和应激(CUMS)抑郁大鼠模型，模型成功后ig给药4周，进行糖水偏好实验、强迫游泳实验和旷场实验评价大鼠抑郁行为，酶联免疫吸附(ELISA)法测定血清5-羟色胺(5-HT)、多巴胺(DA)和去甲肾上腺素(NE)的水平，苏木素-伊红(HE)染色观察海马CA1和CA3区的神经元细胞数目和形态变化;应用16SrDNA扩增子测序和非靶向代谢组学技术探讨BBC对抑郁大鼠肠道菌群及代谢产物的调控作用，结合Spearman系数法构建差异菌群、代谢产物的关联性。结果 与模型组比较，BBC可有效改善大鼠抑郁样行为(P＜0。05、0。01)，提高血清中5-HT、DA和NE的水平，增加神经元细胞数目;有效改善抑郁大鼠的菌群失调，尤其对Bacilli纲、Lactobacillales目、Lactobacillaceae科和Lactobacillus属等菌群有回调作用(P＜0。05、0。01);采用粪便代谢组学鉴定出与抗抑郁作用有关的主要生物标志物为1-羟-2-萘甲酸、甘草黄酮A、N-乙酰组胺等，采用血清代谢组学鉴定出与抗抑郁有关的主要生物标志物为二十二碳五烯酸、顺式-11-二十碳烯酸、3'-O-甲基巴塔氨酸Ⅲ等;同时发现Lactobacillus和clostridia_UCG-014与差异代谢物存在显著关联;主要富集的通路是不饱和脂肪酸的生物合成、色氨酸代谢、丁酸代谢和烟酸和烟酰胺代谢等代谢途径。结论 BBC可通过干预相关肠道菌群和调节相关通路缓解慢性压力导致的抑郁相关症状。

    短双歧杆菌组合抑郁症慢性不可预知温和应激肠道菌群非靶向代谢组学色氨酸代谢丁酸代谢

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    淫羊藿苷调控TGF-β1诱导的DNA高甲基化抑制5/6肾切除大鼠肾间质肌成纤维细胞增殖研究

    袁玲王蕾王宏崔晓雪...
    2770-2777页
    查看更多>>摘要：目的 观察淫羊藿苷对5/6肾切除大鼠肾间质肌成纤维细胞增殖的影响，并探讨其作用机制。方法 将大鼠分为假手术组、模型组及淫羊藿苷高、低剂量(100、50mg·kg-1)组。假手术组仅分离肾包膜，模型组及淫羊藿苷高、低剂量组进行5/6肾切术，每组7只。术后第3周开始给药，每日1次。14周末留取大鼠血清，检测肌酐(Scr)、尿素氮(BUN);取部分肾脏，苏木精-伊红(HE)染色法常规病理检查观察组织学改变;天狼星红染色检测肾间质纤维化;免疫组织化学法检测肾脏组织α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、转化生长因子-β1(TGF-β1)、大鼠磷酸化信号转导分子2/3(p-SMAD2/3)、DNA甲基转移酶3A(Dnmt3a)的表达，另部分肾脏冻存，Western blotting检测α-SMA、TGF-β1、和Dnmt3a蛋白表达。结果 HE染色及天狼星红染色结果显示模型组大鼠肾小管扩张或萎缩，有大量纤维组织增生及胶原沉积，并见散在炎症细胞浸润。免疫组化结果显示模型组肌成纤维细胞标记物α-SMA表达明显升高，促纤维化因子TGF-β1及其下游分子p-Smad2/3表达明显增加;DNA甲基转移酶Dnmt3a表达明显升高。淫羊藿苷处理可以减轻肾脏病理损伤，抑制肌成纤维细胞异常增殖，改善肾间质纤维化，下调α-SMA、TGF-β1、p-Smad2/3和Dnmt3a表达。除淫羊藿苷高剂量组抑制Dnmt3a表达的效应强于淫羊藿苷低剂量组外，其余指标淫羊藿苷高剂量组和低剂量组效应差异不明显。结论 淫羊藿苷在5/6肾切除诱导的慢性肾病(CKD)大鼠中表现出抗纤维化作用，其机制可能是通过调控TGF-β1诱导的DNA高甲基化抑制肌成纤维细胞增殖，改善肾间质纤维化。

    淫羊藿苷肾纤维化肌成纤维细胞TGF-β1DNA甲基化DNA甲基转移酶

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    酸枣仁汤对创伤后应激障碍模型小鼠行为学的改善作用及对JAK2/STAT3、ERK/CREB信号通路的影响

    赵博深史磊磊安宇宇肖杨...
    2778-2788页
    查看更多>>摘要：目的 探究酸枣仁汤对创伤后应激障碍(PTSD)模型小鼠行为学的影响及机制。方法 除对照组外，其余小鼠采用单次延长应激和足部电击(SPS&S)建立PTSD模型，造模结束后随机分为5组:模型组及酸枣仁汤低、中、高剂量(3、6、12 g·kg-1)组和盐酸帕罗西汀(0。01 g·kg-1)组，每组8只，对照组和模型组给予等体积蒸馏水，连续ig 14 d。末次给药结束后，进行行为学检测;苏木精-伊红(HE)染色法观察小鼠海马组织病理变化;免疫荧光染色法检测海马小胶质细胞标志物Iba-1荧光强度;ELISA法检测小鼠血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、皮质酮(CORT)及海马组织中TNF-α、IL-6、CORT、5-羟色胺(5-HT)、脑源性神经影响因子(BDNF)含量;Western blotting法检测小鼠海马Janus蛋白酪氨酸激酶2(JAK2)、磷酸化Janus蛋白酪氨酸激酶2(p-JAK2)、信号转导因子和转录激活因子3(STAT3)、磷酸化信号转导因子和转录激活因子3(p-STAT3)、细胞外调节蛋白激酶(ERK1/2)、磷酸化细胞外调节蛋白激酶(p-ERK1/2)、环腺苷酸效应元件结合蛋白(CREB)、磷酸化环腺苷酸效应元件结合蛋白(p-CREB)蛋白的表达。结果 与对照组比较，模型组小鼠在恐惧消退实验中凝滞时间显著延长(P＜0。01)、旷场实验中央区域运动路程和滞留时间明显减少(P＜0。01)、高架十字迷宫实验中进入开放臂次数和停留时间缩短(P＜0。01)，强迫游泳不动时间显著增加(P＜0。01)，提示模型制备成功;海马神经元明显损伤;海马CA1区Iba-1荧光强度增强;小鼠血清TNF-α、IL-6、CORT含量显著升高(P＜0。05、0。01)，海马TNF-α、IL-6、CORT含量显著升高(P＜0。05)，5-HT、BDNF含量显著降低(P＜0。05、0。01);p-JAK2、p-STAT3蛋白表达显著升高(P＜0。05)，p-ERK1/2、p-CREB蛋白表达显著降低(P＜0。05);与模型组相比，酸枣仁汤和盐酸帕罗西汀治疗后能够明显改善上述行为学指标(P＜0。05、0。01);改善海马神经元细胞损伤;海马CA1区Iba-1荧光强度增强;降低小鼠血清TNF-α、IL-6、CORT含量(P＜0。05、0。01)，升高海马组织中5-HT、BDNF含量(P＜0。05、0。01);显著降低p-JAK2、p-STAT3蛋白表达(P＜0。05、0。01)，显著升高p-ERK1/2、p-CREB蛋白表达(P＜0。05、0。01)。结论 酸枣仁汤能够明显改善PTSD小鼠的恐惧、焦虑、抑郁样行为，其机制可能与调控JAK2/STAT3、ERK1/2/CREB通路、改善神经炎症、调节下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)轴紊乱、增加5-HT、BDNF含量有关。

    创伤后应激障碍酸枣仁汤酸枣仁皂苷A知母皂苷B-Ⅱ阿魏酸甘草酸甘草苷BDNFJAK2/STAT3信号通路ERK1/2/CREB信号通路

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    非诺贝特抑制STAT3抗人肾透明细胞癌786-O细胞增殖及诱导凋亡的作用

    刘桥发朱能张婵娟石雅宁...
    2789-2799页
    查看更多>>摘要：目的 探究非诺贝特抗肾透明细胞癌(ccRCC)的作用及潜在机制。方法 通过在线数据库Swiss Target Prediction、Pharm Mapper、Target Net、Gene Cards、OMIM、TTD等分析非诺贝特、ccRCC和凋亡相关靶点，STRING数据库构建蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)网络并通过Cytoscape进行可视化，采用Metascapep平台进行基因本体(GO)和京都基因与基因组百科全书(KEGG)富集分析，通过Auto Dock Tools和PyMOL软件进行分子对接。采用CCK-8法检测非诺贝特对人肾透明细胞癌786-O细胞株、人肾皮质近曲小管上皮细胞株(HK-2)活力的影响;划痕实验、克隆形成实验和流式细胞术分别检测非诺贝特(50、75、100 μmol·L-1)对786-O细胞迁移、增殖、细胞周期的影响;Hoechst33258染色和流式细胞术检测非诺贝特对786-O细胞凋亡的影响;Western bloting检测非诺贝特对786-O细胞信号转导与转录激活因子3(STAT3)、p-STAT3、B细胞淋巴瘤2蛋白(Bcl-2)、Bcl-2关联X蛋白(Bax)、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3(Caspase-3)蛋白表达的影响。结果 网络药理学分析获得非诺贝特、ccRCC和凋亡共同靶点108个，按照网络拓扑分析结果中的度(degree)值筛选出主要核心靶点为STAT3、EGFR、MMP-9、PPARG、RELA、BCL2L;KEGG富集分析表明JAK2-STAT3信号通路在抗ccRCC中发挥重要作用;分子对接结果显示非诺贝特与主要核心靶点STAT3、EGFR、MMP9、PPARG、RELA、BCL2L具有良好的结合活性。体外实验结果表明，与对照组比较，非诺贝特呈浓度和时间相关性抑制786-O和HK-2细胞的生长(P＜0。01、0。001)，且对786-O细胞活力的抑制作用强于HK-2细胞;可将786-O细胞周期阻滞在G，期(P＜0。001);显著抑制786-O细胞集落形成、迁移能力(P＜0。01、0。001);显著诱导786-O细胞凋亡(P＜0。001);显著下调p-STAT和Bcl-2、上调Bax和Caspase-3蛋白表达(P＜0。05)。结论 非诺贝特可能通过下调STAT3抑制ccRCC细胞增殖迁移，诱导凋亡，进而发挥抗ccRCC的作用。

    非诺贝特肾透明细胞癌增殖凋亡STAT3

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    左金方靶向特洛细胞抗胃癌的作用机制研究

    陈子平何勇黄庆宝杨舒乔...
    2800-2805页
    查看更多>>摘要：目的 探究特洛细胞(TCs)作为左金方抗胃癌作用的潜在靶标。方法 建立N-甲基-N'-硝基-N-亚硝基胍(MNNG)联合幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori，H。pylori)的小鼠胃癌动物模型，模型成功后将小鼠分为模型组和左金方高、中、低剂量(1。456、0。728、0。364 g·kg-1)组，对照组不造模。每天ig给药1次，对照组、模型组给予等体积水。第38周收集小鼠胃组织标本，应用透射电子显微镜(TEM)、免疫组化、多重荧光免疫组化(mFIHC)技术对小鼠胃正常组织中TCs的形态、分布及免疫表型进行分析;苏木素-伊红(HE)检测各组小鼠胃病理改变;TEM观察各组小鼠胃中TCs的形态变化;mFIHC检测各组小鼠胃组织中TCs的数量。结果 小鼠胃正常组织中，黏膜层TCs数量较少，黏膜下层和肌层中TCs相对较多，TCs的胞体呈长梭形或纺锤形，具有细长伴节状膨大的端足(Tps)，与血管、神经和平滑肌伴行交联，形成网状结构;免疫表型为CD34+/PDGFR-α+/CD31-/c-kit-，与人胃组织中的一致。与对照组比较，小鼠胃癌组织中，TCs的形态发生改变，网状结构缺失，分布密度显著下降，数量显著减少(P＜0。01);与模型组相比，左金方组均能改善TCs的变化，高剂量组明显减轻了胃组织的病理损伤，TCs的形态和网状结构逐渐恢复，数量回升，差异有统计学意义(P＜0。01)。结论 TCs在小鼠胃组织各层均有分布，其免疫表型为CD34+/PDGFR-α+/CD31-/c-kit-，逆转TCs的缺失可能是左金方抗胃癌作用的重要机制。

    telocytes胃癌左金方靶标

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