摘要
背景和目的 越来越多的证据表明,环状RNA(circular RNAs,circRNAs)在肿瘤发生等病理过程中发挥着至关重要的作用.在癌症研究中研究最多的circRNA是外显子circRNA,而内含子circRNA的研究远不及外显子circRNA.本文旨在探索内含子circRNA在头颈部鳞状细胞癌(head and neck squamous cell carcinoma,HNSCC)中的调控作用.方法 我们对4例HNSCC患者的原发癌组织及其配对癌旁组织进行全转录组测序分析,分析circGNG7在HNSCC组织和细胞系中的表达特征,并探讨其与HNSCC患者预后的关系.鉴定与circGNG7相互作用的功能蛋白,研究它们相互作用改变下游信号通路,进而调控HNSCC进展的分子机制.结果 我们发现了一种新的内含子circRNA——circGNG7,并分析和验证了其在HNSCC进展中的作用.CircGNG7主要定位于细胞质,在HNSCC组织和细胞系(CAL27、CAL33、SCC4、SCC9、HN6和HN30)中表达均下调.在HNSCC患者中,circGNG7低表达与不良预后显著相关.circGNG7过表达可显著抑制肿瘤细胞增殖、克隆形成、体外迁移和体内肿瘤生长能力.在机制方面,HNSCC细胞中circGNG7的表达受到转录因子SMAD家族成员4(SMAD family member 4,SAMD4)的调控.circGNG27可与功能性热休克蛋白27(heat shock protein 27,HSP27)的第78和82位丝氨酸残基结合,占据其磷酸化位点并阻碍其磷酸化,从而抑制HSP27-JNK/P38丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)致癌信号通路.在HNSCC中下调circGNG7表达,可激活HSP27-JNK/P38 MAPK信号通路,进而促进肿瘤进展.结论 本研究表明,circGNG7是一种新的内含子circRNA,其具有较强的肿瘤抑制功能,通过circGNG7/HSP27-JNK/P38 MAPK信号通路抑制HNSCC进展.
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