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依折麦布关键中间体的合成工艺优化

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分别使用三甲基氯硅烷和N,O-双三甲基甲硅烷基乙酰胺对(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苯基-1,3-氧氮杂环戊烷-2-酮(Ⅱ)和4-{[(4-氟苯基)亚胺]甲基}-苯酚(Ⅲ)的羟基进行保护,然后以TiCl4为催化剂、二氯甲烷为溶剂,经类Mannich反应得依折麦布关键中间体(S)-3-{(2R,5S)-5-(4-氟苯基)-2-((S)-[(4-氟苯基)氨基]{4-[(三甲基硅基)氧基]苯基}甲基)-5-[(三甲基硅基)氧基]戊酰基}-4-苯基唑烷-2-酮(Ⅰ).用1HNMR、13CNMR、MS、FTIR及旋光仪对产物结构进行了表征.采用单因素法考察了反应物物质的量比及反应温度对Ⅰ收率的影响,得到的最佳工艺条件为:n(Ⅱ):n(Ⅲ):n(TiCl4)=1.0:1.5:1.2,反应时间为4.0 h,反应温度为–30～ –25℃.在此条件下产物Ⅰ收率可达63.17％(以Ⅱ物质的量计),产物HPLC纯度达97.28％;一次精制后纯度达98.96％.
Optimization on synthesis of key intermediate for ezetimibe

柯浩、杨汉跃、闫显光、李树亮、张珍明、李润莱

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江苏海洋大学 药学院,江苏 连云港 222005

江苏德源药业股份有限公司,江苏 连云港 222047

江苏海洋大学 环境与化学工程学院,江苏 连云港 222005

四川大学 高分子科学与工程学院,四川 成都 610065

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依折麦布中间体 羟基保护 工艺优化 类Mannich反应 精细化工中间体

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2022

10.13550/j.jxhg.20210672

精细化工
大连化工研究院设计院 中国化工学会精细化工专业委员会 辽宁省化工研究院

精细化工

CSTPCDCSCD北大核心
影响因子：0.557
ISSN：1003-5214
年,卷(期)：2022.39(2)
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