吡唑并嘧啶类PI3Kγ/δ抑制剂的合成及抗肿瘤活性研究
Synthesis and anti-tumor activity of pyrazole pyrimidine PI3Kγ/δ inhibitors
邓茂青 1邹凤鸣 2齐紫平 2王纯 1龙凯丽 1刘青旺 2王傲莉 2刘静 3梁小飞3
作者信息
- 1. 中国科学院,合肥物质科学研究院健康与医学技术研究所,安徽合肥 230031;中国科学技术大学,安徽合肥 230026
- 2. 中国科学院,合肥物质科学研究院健康与医学技术研究所,安徽合肥 230031;中国科学院合肥肿瘤医院,安徽合肥 230031
- 3. 中国科学院,合肥物质科学研究院健康与医学技术研究所,安徽合肥 230031;中国科学技术大学,安徽合肥 230026;中国科学院合肥肿瘤医院,安徽合肥 230031
- 折叠
摘要
PI3Kγ和PI3Kδ在免疫系统中有重要的调控作用,靶向这两个亚型有助于重塑肿瘤微环境.PI3Kγ和PI3K6是肿瘤免疫治疗的潜在靶点,本研究在前期工作的基础上,设计合成了 16个新型吡唑并嘧啶类化合物并发现了 PI3Kγ/δ双重抑制剂16l.体外研究表明,化合物16l在蛋白和细胞水平具有良好的活性和选择性.在蛋白层次16l对PI3Kγ和PI3Kδ的抑制活性分别为0.11和0.79 nmol·L-1;在细胞层次16l抑制PI3K Akt S473的磷酸化,对PI3Kγ和PI3Kδ的抑制活性分别为3和7nmol·L-1.体内研究表明,在Sprague-Dawley(SD)大鼠上,化合物16l具有良好的药代动力学性质.在MC38同种移植小鼠模型上,化合物16l能够激活小鼠的免疫系统,并显著抑制肿瘤生长.动物实验得到了中国科学院合肥物质科学研究院动物伦理委员会的批准(批准号:DWLL-2000-06).同时,人类ether-a-go-go相关基因(human ether-a-go-go-related gene,hERG)实验表明16l没有明显的潜在心脏毒性.本研究为深入了解PI3Kγ/δ的病理和生理功能提供了工具分子,为靶向PI3Kγ/δ的小分子免疫治疗药物的研发提供了苗头化合物.
Abstract
PI3Kγ and PI3Kδ have important regulatory roles in the immune system,and targeting these two subtypes helps to reshape the tumor microenvironment.PI3Kγ and PI3Kδ are potential targets for tumor immuno-therapy.In this study,a series of new pyrazolopyrimidine derivatives were designed and synthesized on the basis of our previously reported PI3K inhibitors,resulting in the discovery of compound 16l as a potent and selective PI3Kγ/δ dual inhibitor.Compound 16l demonstrated strong biochemical potencies against PI3Kγ and PI3Kδ with IC50 values of 0.11 and 0.79 nmol·L-1.In cell-based assays,it potently inhibited the PI3Kγ and PI3Kδ mediated Akt S473 phosphorylation with EC50 values of 3 and 7 nmol·L-1.In vivo,compound 16l exhibited acceptable pharmaco-kinetic properties in Sprague-Dawley(SD)rats and suppressed the tumor growth in a MC38 syngeneic mouse model.The animal experiments were approved by the Animal Ethics Committee of Hefei Institutes of Physical Science,Chinese Academy of Sciences(approval number:DWLL-2000-06).In addition,no appreciable human ether-a-go-go-related gene(hERG)inhibition was observed for compound 161 even at 30 μmol·L-1.These results suggested that compound 16l might be a potential research tool for studying the PI3Kγ/δ mediated signaling pathways.
关键词
PI3Kγ/PI3Kδ/肿瘤微环境/吡唑并嘧啶/抗肿瘤Key words
PI3Kγ/PI3Kδ/tumor microenvironment/pyrazolo pyrimidine/anti-tumor引用本文复制引用
基金项目
国家自然科学基金项目(82173671)
国家自然科学基金项目(82373723)
国家自然科学基金项目(81872745)
安徽省自然科学基金项目(2108085J42)
安徽省重点研究与开发计划项目(2023s07020018)
出版年
2024
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