在药理学界,σ2受体(σ2R)早在30多年前就被描述过,但其分子特征仍模糊不清,直到最近才被确认为跨膜蛋白97(TMEM97).经研究证明σ2R/TMEM97 配体可减轻小鼠神经病理性疼痛模型的机械超敏反应,其最大抗痛作用的时间为给药后24 h.该研究试图通过解决 2 个关键问题来了解其抗神经病理性疼痛效应:σ2R/TMEM97 化合物是否通过受体选择性地发挥作用,以及它们对痛觉神经元的下游机制是什么?该研究使用了一种Tmem97全身基因敲除小鼠,发现σ2R/TMEM97 结合化合物FEM-1689,需要该基因才能在小鼠神经损伤模型中产生抗痛作用.利用小鼠背根神经节原代神经元证明,FEM-1689 能抑制整合应激反应(ISR),并通过 σ2R/TMEM97 特异性作用促进神经元生长.随后,该研究扩展了其临床转化价值,证明 FEM-1689可降低人类感觉神经元中的整合应激反应(ISR)和 p-eIF2α水平,并可减轻甲基乙二醛对 ISR的致病作用.同时,研究还证明了σ2R/TMEM97 在人类痛觉感受器和卫星胶质细胞中均有表达.这些结果证实了σ2R/TMEM97有希望成为治疗神经病理性疼痛的靶点.
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