新型丙烯酸类GPR40激动剂的结构优化及其生物活性研究
Structural optimization and bioactivity of a novel acrylic GPR40 agonist
郭凯蕾 1魏朝 2张东旭 2张鑫磊 2李琦 3孙定康 4梁佳龙 5马丽莎 2林佳艳 2何金穗 4刁春妍 2王斌 4刘雪英2
作者信息
- 1. 陕西中医药大学药学院,陕西 咸阳 712046;空军军医大学药学系药物化学与药物分析教研室,西安 710032
- 2. 空军军医大学药学系药物化学与药物分析教研室,西安 710032
- 3. 河南大学生命科学学院,河南 开封 475004
- 4. 陕西中医药大学药学院,陕西 咸阳 712046
- 5. 中国人民解放军陆军第九四六医院医疗保障中心,新疆 伊宁 835000
- 折叠
摘要
目的 以HMT-1 为先导化合物,构建新型丙烯酸类抗 2 型糖尿病药物,并进行构效关系分析.方法 采用基团替换及同系物原则对HMT-1 进行结构衍生化设计合成.采用分子对接考察衍生物与GPR40 的结合作用模式.通过GPR40 激动活性实验评估目标化合物的生物活性.结果 共设计合成了 6 个丙烯酸类新型GPR40 激动剂,体外活性实验发现均具有一定的GPR40 激动活性,其中HMT-5 和HMT-14 的激动活性与HMT-1 及阳性药物TAK-875 接近.其EC50 分别为 1.68 μmol·L-1 和 4.9 μmol·L-1.结论 构效关系分析发现,尾部苯环为对位取代,并在尾部增加氢键供体及连接链为芳香酰胺时可提高活性,可为开发更高效的抗2型糖尿病药物奠定基础.
Abstract
Objective To develop novel anti-type 2 diabetes drugs based on HMT-1,and to determine its structure-activity relationship.Methods The HMT-1 structural derivatives were synthesized by the principles of group position substitution and homology,followed by investigation of their binding mode with GPR40 through molecular docking.Results Six novel acrylic GPR40 agonists were designed and synthesized,and cell experiments demonstrated certain GPR40 agonistic activity.Notably,HMT-5 and HMT-14 exhibited comparable agonistic activity to HMT-1 and the positive control drug TAK-875,with EC50 1.68 μmol·L-1 and 4.9 μmol·L-1,respectively.Conclusion The study of structure-activity relationship has demonstrated that the presence of a para-substituted benzene ring with a hydrogen bond donor as the substituent,coupled with an aromatic amide linker,may effectively enhance GPR40 agonist activity.This research provides a foundation for the development of potential therapeutics for type 2 diabetes.
关键词
GPR40/糖尿病/结构优化/丙烯酸Key words
GPR40/diabetes mellitus/structural optimization/acrylic acid引用本文复制引用
基金项目
陕西省创新能力支持计划(2021)(2021GCZX-07号)
陕西省秦创原"科学家+工程师"队伍建设项目(2023KXJ-080号)
出版年
2024
NETL
NSTL
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