查看更多>>摘要:目的 观察天麻素(GAS)通过核因子E2相关因子2(Nrf2)/谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)信号通路调控铁死亡对高血压合并血管性痴呆(VaD)大鼠神经损伤的治疗作用.方法 选取8只清洁级正常血压(WKY)大鼠为空白对照(WKY)组,将50只清洁级自发性高血压(SHR)大鼠采用改良双侧血管阻断法制备高血压合并VaD模型,将40只造模成功大鼠用随机数字表法分为模型(Model)组、阳性对照(Donepezil)组、高剂量(GAS-H)组、中剂量(GAS-M)组、低剂量(GAS-L)组,各8只.WKY组、Model组均予生理盐水1 mL/(100 g·d)灌胃,Donepezil组予多奈哌齐溶液0.45 mg/(kg·d)灌胃,GAS-H组、GAS-M组、GAS-L组分别予GAS片溶液100、50、25 mg/(kg·d).均给药4周.于给药4周后取材.对比各组海马组织形态学变化,海马组织铁沉积,海马组织中Fe2+、丙二醛(MDA)、谷胱甘肽(GSH),海马组织核因子E2相关因子2(Nrf2)、谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)、4-羟基壬烯醛(4-HNE)、环氧合酶2(COX-2)蛋白表达.结果 WKY组神经元形态结构正常,尼氏体丰富;Model组神经元坏死严重,尼氏体数目显著减少;Donepezil组神经元坏死减少,尼氏小体增多;GAS-H组神经元坏死显著减少,尼氏小体显著增多;GAS-M组和GAS-L组神经元坏死有一定的减少,尼氏小体不明显.WKY组未观察到蓝色铁沉积;Model组铁沉积显著增加;Donepezil组、GAS-H组铁沉积显著减少,GAS-M组、GAS-L组铁沉积减少.与WKY组比较,Model组海马组织Fe2+、MDA水平高(P<0.01),GSH水平低(P<0.05);与Model组比较,Donepezil组、GAS-H组、GAS-M组、GAS-L组Fe2+、MDA水平低(P<0.05),GSH水平高(P<0.05);Fe2+、MDA水平:GAS-H组<Donepezil组<GAS-M组<GAS-L组,差异有统计学意义(P<0.05);GSH水平:GAS-H组>Donepezil组>GAS-M组>GAS-L组,差异有统计学意义(P<0.05).与WKY组比较,Model组海马组织Nrf2、GPX4蛋白相对表达量低(P<0.01);与Model组比较,Donepezil组、GAS-H组、GAS-M组Nrf2、GPX4蛋白相对表达量高(P<0.01);Nrf2、GPX4蛋白相对表达量:GAS-H组>Donepezil组>GAS-M组>GAS-L组,差异有统计学意义(P<0.05).与WKY组比较,Model组海马组织4-HNE、COX-2蛋白相对表达量高(P<0.01);与Model组比较,Donepezil组、GAS-H组、GAS-M组4-HNE、COX-2蛋白相对表达量低(P<0.01),GAS-L组4-HNE蛋白相对表达量低(P<0.05);4-HNE、COX-2蛋白相对表达量:GAS-H组<Donepezil组<GAS-M组<GAS-L组,差异有统计学意义(P<0.05).结论 GAS可能通过激活Nrf2/GPx4信号通路,升高GSH,降低COX-2、MDA、4-HNE,减少铁沉积,以改善高血压合并VaD大鼠海马神经元损伤.