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药学学报
药学学报

王晓良

月刊

0513-4870

yxxb@imm.ac.cn

010-63035012，63026192

100050

北京市先农坛街1号

药学学报/Journal Acta Pharmaceutica SinicaCSCD北大核心CSTPCD
查看更多>>本刊为药学综合性学术刊物，由中国药学会主办，中国医学科学院药物研究所承办。国内外公开发行。内容包括药理学、合成药物化学、天然药物化学、药物分析学、生药学、药剂学和抗生素等领域的研究论文、研究简报、述评、综述与学术动态等。1999年获首届国家期刊奖，2001年评为中国期刊方阵双高期刊，2002年为第2届国家期刊奖百名重点期刊。
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    靶向热休克蛋白90的双功能小分子抑制剂的抗肿瘤研究进展

    朱红萍谢欣覃蕊黄维...
    1-16页
    查看更多>>摘要：热休克蛋白90(heat shock protein 90,Hsp90)家族是一组高度保守的分子,在维持细胞稳态中发挥重要作用.Hsp90及其共同伴侣可调控多种途径和细胞功能,如细胞生长、细胞周期控制和细胞凋亡等.Hsp90与肿瘤等疾病的发生发展密切相关,是癌症治疗的一个有吸引力的靶点.抑制Hsp90表达可同时影响多种致癌途径.Hsp90小分子抑制剂由于其低疗效、毒性或耐药性等问题,大多数抑制剂都处于临床试验阶段,但其与组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)抑制剂、微管蛋白抑制剂、拓扑异构酶Ⅱ(topoisomerase Ⅱ,Topo Ⅱ)抑制剂等联合使用时,具有明显的协同抗肿瘤作用.针对这一问题,设计Hsp90双靶点抑制剂以提高疗效和降低耐药性是一种有效的肿瘤治疗策略.本文简要介绍了 Hsp90的结构域及其生物学功能,并讨论了 Hsp90双重抑制剂的设计、发现和构效关系,旨在从药物化学的角度为新型Hsp90双重抑制剂的发现和临床药物研究提供参考.

    热休克蛋白90结构域生物学功能双重抑制剂抗肿瘤活性

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    沙门氏菌介导的肿瘤靶向治疗研究进展

    吕昭睿李东仪朱宇阳黄荷淇...
    17-24页
    查看更多>>摘要：沙门氏菌用于肿瘤治疗是近年来新兴的一种肿瘤靶向治疗策略,因其良好的肿瘤靶向性和一定的安全性而受到人们的关注.为了进一步优化其治疗效果,科学家们尝试对沙门氏菌进行改造,包括对其进行减毒改造以及利用其荷载药物等.本文对沙门氏菌靶向治疗肿瘤的机制和研究进展进行了总结,并介绍了对其进行改造优化的策略和相关进展,同时对沙门氏菌治疗肿瘤的优势、目前面临的问题及未来发展方向进行了分析,以期为该领域的后续研究提供思路.

    沙门氏菌肿瘤靶向治疗减毒溶瘤细菌

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    非修饰靶点发现细胞热位移分析技术的变革与应用进展

    刘广苑李亚慧张炜孔德志...
    25-34页
    查看更多>>摘要：了解药物的蛋白靶点研究方法对于新药研发、药物的临床应用、药物的作用机制和疾病的致病机制都具有十分重要的意义.细胞热位移分析(cellular thermal shift assay,CETSA)作为无修饰分析的靶点研究方法自开发以来就被广泛应用.经过不断地演化,现在已经出现了多种基于CETSA的技术结合,如基于质谱的细胞热位移分析(mass spectrometry-based cellular thermal shift assay,MS-CETSA)、结合等温剂量反应实验的细胞热位移分析(isothermal dose response-cellular thermal shift assay,ITDR-CETSA)、结合均相光激化学发光免疫分析的细胞热位移分析(amplified luminescent primity homogeneous assay-cellular thermal shift assay,Alpha-CETSA)等.这些技术融合了各自的优势,进一步扩展了 CETSA的应用范围,适用于从药物筛选到监测药物在患者体内的靶点结合和脱靶毒性研究的整个药物开发链.本文结合作者的研究经验,综述了近年来CETSA和相关结合技术的原理及其在靶点发现上的应用、数据处理分析的进展,旨在为CETSA的进一步应用提供参考和借鉴.

    细胞热位移分析热蛋白质组分析靶点发现技术结合

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    海洋特征天然产物——硝基苯酯倍半萜类的研究进展

    陈仪佘江链唐斓刘永宏...
    35-42页
    查看更多>>摘要：倍半萜类化合物在自然界中广泛存在,而硝基苯酯倍半萜类化合物较为罕见.迄今发现的12种天然来源硝基苯酯倍半萜均来自于海洋曲霉属Aspergillus真菌,是一类典型的海洋特征天然产物.该类天然产物显示了较好的抗肿瘤、抗病毒和抑制破骨细胞分化活性,特别是在治疗破骨细胞相关疾病中显示较好的药用开发价值.本文对硝基苯酯倍半萜的天然产物来源和化学结构、化学和生物合成、生物活性和药理机制进行了综述,并对其吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)、排泄(excretion)及毒性(toxicity)(ADME/T)和类药性进行预测和讨论,为海洋来源硝基苯酯倍半萜类天然产物及其药用开发潜力提供较为全面的认识.

    硝基苯酯倍半萜海洋天然产物曲霉属抑制破骨细胞分化类药性

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    靶向流感病毒RNA依赖的RNA聚合酶的小分子抑制剂研究进展

    贾惠婻贾瑞芳张继伟江圆敏...
    43-60页
    查看更多>>摘要：流感病毒严重威胁人类的生命健康.由于流感病毒固有的高变异性,目前上市的抗流感病毒药物己出现临床耐药突变株.因此,亟需开发具有新靶标、新机制的抗流感药物.RNA依赖的RNA聚合酶直接负责病毒RNA的转录和复制,在病毒的生命周期中发挥关键作用,是抗流感药物的重要靶标.本文精选近十年典型研究实例,从药物化学角度总结了靶向流感病毒RNA依赖的RNA聚合酶抑制剂的研究进展,以期为研发抗流感病毒药物提供参考.

    流感病毒抗病毒药物RNA依赖的RNA聚合酶抑制剂药物设计

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    2022年FDA批准的激酶调节剂浅析

    郑绚陆小云
    61-75页
    查看更多>>摘要：美国食品药品监督管理局(FDA)在2022年共计批准上市37种新药,包含22个新分子实体和15个新生物制品,这也是2017年以来,美国FDA批准新药上市数量最少的一年.这些获批的药物中共有21种属于首创性(first-in-class)药物范畴,占总获批药物的56％.在2022年获批的药物中,有5种药物属于小分子激酶调节剂,包括酪氨酸激酶2(tyrosine kinase 2,TYK2)变构抑制剂氘可来昔替尼(deucravacitinib)、首款口服丙酮酸激酶(pyruvate kinase,PK)激活剂米他匹伐(mitapivat)、Janus激酶 1(Janus kinase 1,JAK1)选择性抑制剂阿布昔替尼(abcrocitinib)、Janus激酶2(Janus kinase 2,JAK2)选择性抑制剂帕克替尼(pacritinib)以及广谱成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor,FGFR)抑制剂福巴替尼(futibatinib).本文通过浅析2022年FDA批准的小分子激酶调节剂的研发背景、研发思路、合成路线以及临床疗效和安全性等,以期望为更多激酶调节剂的研究提供思路与方法.

    研发背景研发思路合成路线临床疗效和安全性

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    药物分子多晶型预测技术发展与展望

    郭妹丁文星彭勃刘劲风...
    76-83页
    查看更多>>摘要：大部分的化学药物都存在多晶型现象.药物多晶型的理化性质差异直接影响固态药物制剂产品的稳定性、有效性和安全性,因此药物多晶型的研究是药物化学、制造和控制的重要组成部分,也是影响高端原料药及制剂质量的关键因素.多晶型预测技术可以高效指导试错性实验的筛选,降低传统筛选实验遗漏稳定晶型带来的风险.药物分子多晶型预测技术正在不断发展进步,最初是基于量子力学和计算化学等理论计算,后有应用人工智能的机器学习关键技术,以及联合理论计算和机器学习两者优势共同预测晶体结构.目前,准确预测药物分子晶型依旧具有挑战性,但有望借鉴并综合现有技术,开发更加精确且高效的预测晶型技术.

    药物多晶型晶体结构预测机器学习计算化学

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    口服药物吸收分数的评价及影响因素综述

    张萍毕福林杨劲
    84-93页
    查看更多>>摘要：吸收分数(fraction absorbed,Fa)是一个描述口服药物吸收高低的重要参数,是制剂处方工艺开发和优化的重要依据,由于容易与绝对生物利用度概念混淆而未得到工业界的足够重视.影响Fa的因素非常多且复杂,直接影响Fa大小的是三个时间因素:制剂完全释放所需时间、药物完全吸收所需时间以及胃肠道停留时间,这三个时间因素的彼此关系决定了 Fa的大小.通常大家更关心的是影响Fa大小的表观因素,包括自变量和协变量.自变量因素如给药剂量、途径、剂型等,协变量又分成内因和外因,外因包括食物因素、药物相互作用等;内因包括年龄、性别、疾病等.本文分析并系统梳理了自变量和协变量如何通过影响机体生理和内环境,直接或间接地影响三个时间因素,进而改变Fa这样一个复杂过程.了解该理论框架可以更好地优化自变量,以减少协变量对Fa的影响.另外本文还介绍了预测和评估Fa的最新进展,包括复杂溶出装置进展和软件预测的现状.

    吸收分数时间因素表观因素

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    中药水煎液自组装聚集体研究面临的问题初探

    王琪郭小萌倪乾坤李美景...
    94-104页
    查看更多>>摘要：汤剂是中医临床用药的常用剂型.中药水煎液自组装聚集体(self-assembled aggregates in decoction,SADs)是指在煎煮过程中,中药活性成分受热运动剧烈,在氢键、π-π堆积、疏水相互作用、静电作用等分子作用力下自组装形成的颗粒、凝胶、纤维等聚集体.研究发现SADs普遍存在于中药水煎液中,并可发挥优于有效单体或其物理混合物的生物活性,从成分互作-相态结构角度为揭示中药药效物质基础提供新的思路,现已成为研究热点.本文总结归纳近年相关研究,发现水煎液体系的多分散性、煎煮过程中活性成分相互作用的不稳定性、聚集体自组装规律的未知性、产品物理化学稳定性、纯度与产率等问题在研究中值得关注,并提出解决思路和未来研究展望,以期为SADs的综合开发和临床应用提供参考.

    自组装汤剂相态聚集药效物质

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    异甘草素改善2型糖尿病异常糖脂代谢机制研究

    陈姿伊杨晓雪丁文文汪逗逗...
    105-118页
    查看更多>>摘要：异甘草素(isoliquiritigenin,ISL)是甘草中的一种查尔酮类化合物,具有良好的抗炎和抗氧化等药理活性.课题组前期研究发现,ISL具有改善2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)糖脂代谢紊乱的潜力,因此本文拟解析其作用机制.体内实验采用高脂高糖饮食结合腹腔注射链脲佐菌素的方法处理C57BL/6J小鼠,构建T2DM小鼠模型,动物福利和实验过程均遵循北京中医药大学实验动物伦理委员会的规定;体外实验以人肝癌HepG2细胞作为实验细胞系,采用棕榈酸钠(sodium palmitate,SP)诱导构建胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)细胞模型.考察ISL对小鼠体重、空腹血糖、肝脏组织病理变化的作用效果,同时利用酶联免疫吸附法(enzyme-linked immune sorbent assay,ELISA)及实时荧光定量 PCR法(real-time quantitative PCR,RT-qPCR)等检测 ISL 对糖脂代谢关键靶点的调控作用,并利用分子对接和分子动力学模拟对ISL与关键靶点的相互作用进行检验.结果显示:ISL可显著降低T2DM小鼠空腹血糖水平,降低糖异生途径关键酶丙酮酸羧化酶(pyruvate carboxylase,PC)、磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶(phosphoenolpyruvate carboxykinase,PEPCK)和果糖-1,6-二磷酸酶(fructose-1,6-bisphosphatase,FBP)的转录水平和蛋白活性,下调转录因子肝细胞核因子4α(hepatocyte nuclear factor 4α,HNF4α)与cAMP反应元件结合蛋白(cAMP response element binding protein,CREB)的转录和蛋白水平,从而抑制T2DM小鼠肝脏糖异生;ISL可降低肝脏总胆固醇(total cholesterol,TC)和甘油三酯(triglycerides,TG)含量,上调脂质摄取、脂肪酸氧化和脂质输出相关基因的转录水平,下调脂质合成相关基因的转录水平.综上,ISL可抑制T2DM小鼠肝脏糖异生,促进脂质分解,抑制脂质合成,改善T2DM引起的糖脂代谢紊乱.

    异甘草素2型糖尿病糖脂代谢紊乱糖异生脂代谢

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