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药学学报
药学学报

王晓良

月刊

0513-4870

yxxb@imm.ac.cn

010-63035012，63026192

100050

北京市先农坛街1号

药学学报/Journal Acta Pharmaceutica SinicaCSCD北大核心CSTPCD
查看更多>>本刊为药学综合性学术刊物，由中国药学会主办，中国医学科学院药物研究所承办。国内外公开发行。内容包括药理学、合成药物化学、天然药物化学、药物分析学、生药学、药剂学和抗生素等领域的研究论文、研究简报、述评、综述与学术动态等。1999年获首届国家期刊奖，2001年评为中国期刊方阵双高期刊，2002年为第2届国家期刊奖百名重点期刊。
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    基于线粒体分裂融合探讨丹酚酸B保护H9C2细胞OGD/R损伤的作用机制研究

    刘子馨辛高杰尤越陈原原...
    374-381页
    查看更多>>摘要：本研究旨在探讨丹参的有效成分丹酚酸B(salvianolic acid B，Sal B)通过调控线粒体分裂融合对氧糖剥夺/再复(oxygen and glucose deprivation/reperfusion，OGD/R)损伤的H9C2心肌细胞的保护作用。通过建立OGD/R模型模拟心肌缺血再灌注损伤过程。细胞增殖及细胞毒性检测试剂盒(cell counting kit-8，CCK-8)检测细胞活力;试剂盒法检测细胞内活性氧(reactive oxygen species，ROS)、总谷胱甘肽(total glutamyl cysteinyl glycine，t-GSH)、一氧化氮(nitric oxide，NO)含量，蛋白质印迹法检测线粒体分裂融合、细胞凋亡相关蛋白表达水平，线粒体通透性转换孔(mitochondrial permeability transition pore，MPTP)检测试剂盒与 Hoechst 33342 荧光观察MPTP 开放水平，分子对接技术确定丹酚酸B分子靶点。结果表明，与对照组相比，OGD/R损伤降低H9C2细胞活力，ROS含量增加，t-GSH、NO含量减少，线粒体动力相关蛋白1(dynamin-related protein 1，Drp1)、线粒体融合蛋白有线粒体融合蛋白2(mitofusions 2，Mfn2)、Bcl-2相关X蛋白(Bcl-2 associated X protein，Bax)、半胱氨酸蛋白水解酶3(cysteinyl aspartate specific proteinase 3，caspase 3)的蛋白表达水平升高，Mfn1的蛋白表达水平降低，MPTP开放水平增加。与OGD/R组相比，丹酚酸B各组在6。25～100μmol·L-1具有保护作用，丹酚酸B降低ROS含量，增加t-GSH、NO含量，降低Drp1、Mfn2、Bax、caspase3的蛋白表达水平，增加Mfn1的蛋白表达水平，降低MPTP开放水平。综上所述，丹酚酸B可能通过调节氧化与抗氧化平衡、线粒体分裂融合平衡，抑制MPTP开放，减少细胞凋亡进而使H9C2细胞减少OGD/R损伤，可为丹酚酸B治疗心肌缺血再灌注损伤提供有价值的科学依据。

    丹酚酸B心肌细胞线粒体分裂线粒体融合细胞凋亡

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    基于代谢组学结合生物信息学探讨热毒宁注射液与青霉素注射液联用致类过敏反应的潜在致敏原及作用机制

    陈毓龙翟优王晓艳李伟霞...
    382-394页
    查看更多>>摘要：本研究基于代谢组学结合生物信息学的策略分析热毒宁注射液与青霉素注射液联用引发类过敏反应(pseudo-allergic reactions，PARs)的潜在致敏原及作用机制。所有动物实验操作和福利均遵循河南中医药大学第一附属实验动物伦理与动物福利委员会要求(批号:YFYDW2020002)。基于UPLC-Q-TOF/MS技术结合UNIFI软件在热毒宁与青霉素混合注射液中共鉴定得到21种化合物。进一步基于分子对接技术筛选出其10种与类过敏原受体MrgprX2激动剂位点具有强烈结合活性的潜在致敏原。采用UPLC-Q-TOF/MS技术进行代谢组学分析发现花生四烯酸、磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、前列腺素类以及白三烯类等34个内源性代谢物为热毒宁注射液与青霉素注射液联用引发PARs的差异代谢物。通过对"潜在致敏原-靶标-差异代谢物"交互网络分析获得二者联用时药液中的绿原酸类(绿原酸、新绿原酸、隐绿原酸、异绿原酸A等)以及β-内酰胺类致敏原可能主要通过调控PLD1、PLA2G12A和CYP1A1这三种上游信号靶标，主要激活花生四烯酸代谢通路，促使肥大细胞的脱颗粒，释放下游的内源性炎性介质，继而诱发PARs。

    中西药联用类过敏反应热毒宁注射液注射用青霉素钠代谢组学生物信息学

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    石蒜碱类衍生物的合成与抗SARS-CoV-2的活性和作用机制研究

    梅钰恒李佳玉宋丹青彭宗根...
    395-403页
    查看更多>>摘要：本研究设计合成了 5种不同结构类型共18个石蒜碱衍生物，在感染HCoV-OC43的H460细胞模型上考察了其抗病毒活性。构效关系结果表明在石蒜碱的6N原子上引入适当的取代基有利于活性的提高。其中，化合物6a表现出较好的活性，半数有效浓度(EC50)和选择指数(SI)值分别为2。36 μmol·L-1和16。52。表面等离子共振实验显示6a可能靶向SARS-CoV-2的RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)的非结构蛋白12(NSP12)亚基，解离常数(KD)值为1。36 µmol·L-1。分子对接结果提示6a可能作用于NSP12的类囊病毒RdRp相关核苷酸转移酶(NiRAN)催化中心，与瑞德西韦等拟核苷类药物的作用机制不同。该研究为将石蒜碱类衍生物发展成为一类全新的抗SARS-CoV-2小分子抑制剂提供了科学数据。

    石蒜碱类衍生物新冠病毒RNA依赖的RNA聚合酶类囊病毒RdRp相关核苷酸转移酶结构域抗病毒

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    不同母核结构苦豆碱衍生物合成及其抗冠状病毒活性研究

    孟润泽公玥施宇龙王坤...
    404-412页
    查看更多>>摘要：本研究设计合成了不同母核结构的12个全新苦豆碱衍生物，其中十元大环骨架苦豆碱衍生物3通过季铵盐γ-H的霍夫曼消除后扩环获得，结构经X-单晶确证。进而采用CCK-8法评价了目标物对抗人类β-冠状病毒HCoV-OC43的活性。结果显示，季铵盐苦豆碱2a与化合物3均具有良好活性，2a表现出最好抗病毒活性，EC5。值为3。77 μmol·L-1，SI值大于53。1。Schrödinger分子对接结果显示，化合物2a与3均可能通过直接靶向宿主TMPRSS2和SR-B1发挥抗冠状病毒作用。研究结果拓展了桥环骨架苦豆碱的结构类型及其抗冠状病毒用途，为发展一类新型抗冠状病毒化合物提供了有益科学数据。

    季铵盐苦豆碱新型冠状病毒十元环苦豆碱TMPRSS2SR-B1

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    短柱肖菝葜中的3个2,3-二酮喹喔啉类生物碱及其肝保护活性

    杜茸茸郭馨怡秦文杰孙华...
    413-417页
    查看更多>>摘要：从短柱肖菝葜(Heterosmilax yunnanensis Gagnep。)中分离得到3个2，3-二酮喹喔啉类生物碱，通过一维和二维核磁共振、高分辨质谱、紫外光谱和红外光谱确定其化学结构，分别鉴定为1-[5'-(3"-羟基-3"-甲基)戊二酸单酰基]核糖醇基-2，3-二酮-1，2，3，4-四氢-6，7-二甲基喹喔啉(1)、1-[2'-(3"-羟基-3"-甲基)戊二酸单酰基]核糖醇基-2，3-二酮-1，2，3，4-四氢-6，7-二甲基喹喔啉(2)和1-核糖醇基-2，3-二酮-1，2，3，4-四氢-6，7-二甲基喹喔啉(3)。其中化合物1和2是新化合物，化合物3是首次从短柱肖菝葜中分离得到，通过肝保护活性筛选，发现化合物3具有良好的肝保护活性。

    短柱肖菝葜百合科2,3-二酮喹喔啉肝保护活性

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    壮药多裂黄檀中2个新的黄檀酚类化合物

    卢澄生王维玉朱敏覃思思...
    418-423页
    查看更多>>摘要：运用硅胶、MCI、Sephadex LH-20等柱色谱，结合半制备液相分离技术对多裂黄檀80％乙醇提取物的乙酸乙酯部位分离纯化得到12个化合物。通过UV、IR、MS、1D/2DNMR等波谱数据与结合文献确定化合物的结构，分别鉴定为多裂黄檀酚A(1)、多裂黄檀酚B(2)、R-(-)-3'-hydroxy-2，4，5-trimethoxydalbergiquinol(3)、neokhriol A(4)、mucronulatol(5)、(3R)-7，2'，3'-三羟基-4'-甲氧基异黄烷(6)、异短尖剑豆酚(7)、(3S)-violanone(8)、3'-O-methylviolanone(9)、eryvarin M(10)、(±)-a，3，4，2'，4'-pentahydroxydihydrochalcone(11)和(-)-butin(12)。其中，化合物1和2为新化合物，化合物3～12为首次从该植物中分离得到。化合物1、2、4、6、8、11、12对DPPH自由基有良好清除作用。

    多裂黄檀化学成分黄檀酚抗氧化

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    基于GC-MS/MS和LC-MS/MS检测原料药中的14种磺酸酯类基因毒性杂质

    刘蝶彭霄逍方静美杨帆...
    424-431页
    查看更多>>摘要：本研究建立了气相色谱串联质谱法(GC-MS/MS)和高效液相色谱串联质谱法(LC-MS/MS)对常见烷基磺酸酯类和芳基磺酸酯类基因毒性杂质进行检测。4种烷基磺酸酯和苯磺酸甲酯以甲磺酸丁酯做内标通过GC-MS/MS法测定，色谱柱为HP-5MS UI(30 mm × 0。25 mm，0。25 μm)，载气为氦气，流速为1。0 mL·min-1，进样口温度设为250 ℃，分流比为10∶1，升温程序的初始温度为80 ℃，保持1 min，然后以30 ℃·min-1的升温速率上升到240 ℃保持2 min。质谱检测器为电子轰击离子源(EI源)，数据采集条件为多反应监测模式(MRM)，以临床药物氯沙坦钾和甲磺酸加贝酯的原料药为样品进行验证。结果显示，线性范围在3～50 ng·mL-1和9～150 ng·mL-1，相关系数r＞0。999，加标回收率在80％～120％之间，检测限分别是1和3 ng·mL-1;10种芳基磺酸酯通过LC-MS/MS法测定，色谱柱为CSH Fluoro-phenyl(100 mm × 2。1 mm，1。7 µm)，流动相为甲醇(B)-5 mmol·L-1 甲酸铵(D)，流速为 0。2 mL·min-1，进行梯度洗脱，梯度程序(T/％B)设置为0/20、25/90、35/90、42/20。质谱检测器为电喷雾电离，电离模式为正模式(ESI+)，数据采集为动态多反应监测模式(dMRM)，以临床药物氢溴酸西酞普兰的原料药为样品进行方法验证。结果显示，线性范围分别在9～2 000 ng·mL-1、3～100 ng·mL-1和0。9～30 ng·mL-1，相关系数r＞0。999，加标回收率在80％～120％之间，检测限分别是30、1和0。3ng·mL-1。两种检测方法在上述原料药中均未检出潜在的磺酸酯类基因毒性杂质，建立的分析方法可靠有效，可为药物质量控制和检测提供参考依据。

    基因毒性杂质磺酸酯气相色谱串联质谱液相色谱串联质谱分析方法开发

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    报告基因法测定人绒毛膜促性腺激素生物活性

    黄盈张孝明李鹤洋王绿音...
    432-438页
    查看更多>>摘要：本研究根据人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，hCG)与受体结合后激活cAMP信号通路，构建一种LHCGR-CRE-luc-HEK293转基因细胞系，采用荧光素酶检测系统对hCG进行生物活性检测，利用四参数拟合分析计算样品相对效价。并且对该方法条件进行优化，对方法的专属性、相对准确度、精密度和线性进行验证。结果显示，hCG浓度与报告基因表达量存在量效关系，且符合四参数曲线。经优化后，条件确定为hCG初始浓度为2。5 μg·mL-1，稀释倍数为1∶4，细胞数为每孔10 000～15 000个，诱导时间为6 h。该方法具有良好的专属性，相对准确度的相对偏倚范围在-8。9％～3。4％，线性回归方程相关系数为0。996，中间精密度几何变异系数范围为3。3％～15。0％，线性范围为50％～200％。本研究成功建立并验证了一种报告基因法检测hCG生物学活性，可以用于hCG生物活性检测和质量控制。

    报告基因法人绒毛膜促性腺激素四参数曲线生物活性方法学验证

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    马来酸氟伏沙明缓释微丸及其压片技术的研究

    许明慧张兴跃董乔赵峡...
    439-447页
    查看更多>>摘要：本研究旨在制备马来酸氟伏沙明微丸缓释片，并评估其在体外的释药行为。采用离心-滚圆法制备马来酸氟伏沙明载药丸芯，流化床包衣技术制得缓释微丸，并将多单元缓释微丸与处方量的辅料混合压制成片。通过L8(24)田口试验，筛选并确定载药微丸最佳处方;使用Minitab将物料温度、风机转速、雾化压力、喷液速率设计成24部分因子的DOE试验以优化底喷包衣工艺;将24～40目粒径的单硬脂酸甘油酯作为主要稀释剂进行压片以缓解压片时微丸与辅料分层现象并降低包衣膜的机械损伤;对混合颗粒的休止角、堆密度、振实密度、豪斯纳比等粉体流动性指标进行考察发现其流动性和可压性适合直接压片;评价缓释片基本性能，考察体外释放行为，并研究其释放机制。结果表明，马来酸氟伏沙明微丸缓释片可以在pH 6。8的磷酸盐缓冲液中崩解成独立的微丸小单元，并达到24h缓释的效果，其释药行为符合一级释药模型。制备的马来酸氟伏沙明微丸缓释片，符合制剂设计的释放要求，具有良好的商业前景。

    马来酸氟伏沙明离心-滚圆法流化床包衣多单元缓释微丸粉体学性质体外释放度

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    波棱瓜子新型自组装纳米粒的构建及评价

    朱煜文邓翔陈莉宁建涛...
    448-454页
    查看更多>>摘要：中药在煎煮过程中化学成分会发生分子识别形成自组装纳米粒(self-assembled nanoparticles，SAN)业已成为行业共识。煎煮液中难溶性成分多以纳米颗粒的形式存在，在一定程度上改善低溶解度的问题，但难溶性成分在煎煮液中的转移率依旧很低，限制了药效的发挥。本研究对传统中药煎煮自组装现象进行改良，将波棱瓜子的水煎液和醇提液以微沉淀的方式构建自组装纳米粒(micro-precipitation self-assembled nanoparticles，MP-SAN)，开展形貌学表征，利用现代光谱和热分析技术检验MP-SAN的形成及其理化性质的变化，用高效液相色谱法研究MP-SAN中木脂素类成分的量值传递规律。MP-SAN呈现类球状结构，形态均匀，粒径为(245。3±3。2)nm，多分散性指数为(0。13±0。03)，zeta电位为(-48。9±5。9)mV，稳定系数为(86。05％±2。27％);综合紫外-可见光谱、傅里叶变换红外光谱、差示扫描量热法等技术研究表明，水煎液和醇提液间发生分子识别，在非共价键的作用下发生电子云的重排，所形成的MP-SAN具有更好的热稳定性;经高效液相色谱仪测定，MP-SAN中去氢双松柏醇、波棱内酯A、波棱甲素包封率分别为77。00％、78。57％、94。53％，转移率分别为96。01％、67。86％、65。55％，相较于传统水煎液的转移率分别提高了 1。34、1。38、4。81倍。综上，本研究基于微沉淀法成功构建MP-SAN，实现中药汤剂中难溶性成分的高转移率和高包封率，为中药药效物质基础的高效利用提供了制剂学思路。

    波棱瓜子微沉淀法自组装汤剂纳米粒

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