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期刊信息/Journal information
中国药理学与毒理学杂志
军事医学科学院毒物药物研究所；中国药理学会；中国毒理学会
中国药理学与毒理学杂志

军事医学科学院毒物药物研究所；中国药理学会；中国毒理学会

张永祥

双月刊

1000-3002

cjpt@nic.bmi.ac.cn

010-68276743

100850

北京太平路27号

中国药理学与毒理学杂志/Journal Chinese Journal of Pharmacology and ToxicologyCSCD北大核心CSTPCD
查看更多>>本刊为专业学术性刊物。主要刊登实验药理学与实验毒理学方面的研究论著、简报、短讯、专题述评和短篇综述。读者对象为从事药理学、毒理学、药学、医学和生物基础科学研究的科技工作者。
正式出版
收录年代

    sigma-1受体生物学研究进展及对其与神经精神系统疾病关系的最新认识

    曹丹旎吴宁李锦
    881-902页
    查看更多>>摘要：随着神经精神疾病发病率不断攀升,尽快阐明其发病机制、发现新的药物靶标及研发理想的治疗药物逐渐成为急需解决的重大科学问题.近年来,对sigma-1受体(SA1R)的研究,特别是其在神经精神疾病相关领域的研究取得了一系列重要进展.SA1R是一类既不同于经典受体、也不同于经典分子伴侣蛋白的特殊生物活性分子,通过受体和分子伴侣双重机制对线粒体能量代谢、蛋白质和脂质代谢、细胞内物质转运和细胞兴奋性等细胞生理功能及氧化应激、氮化应激、内质网应激、神经炎症、细胞自噬和细胞凋亡等病理生理过程发挥重要的调控作用.以SA1R为靶点,可能能够治疗抑郁症、神经退行性疾病和药物成瘾等多种神经精神疾病.上调SA1R功能具有显著抗抑郁活性,与其上调神经营养因子表达和抑制神经炎症相关,如SA1R激动剂SA4503正处于抑郁症治疗的临床Ⅲ期试验中.SA1R激动剂抗神经退行性疾病的作用与其神经保护作用、促进神经元存活和恢复突触可塑性相关.SA1R参与药物成瘾病理生理过程,一方面SA1R调节多巴胺和5-羟色胺能神经系统,另一方面成瘾性物质如甲基苯丙胺和可卡因直接作用于SA1R.然而,SA1R参与药物成瘾确切的分子机制尚不清楚.本文对近年来取得的有关SA1R生物学研究的最新进展及其与神经精神系统疾病关系的最新认识予以综述.

    sigma-1受体抑郁症神经退行性疾病药物成瘾

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    阿片类物质成瘾者服用美沙酮口服液的群体药动学研究

    唐晓欢王鲸彭澎孙荣基...
    903-909页
    查看更多>>摘要：目的 应用非线性混合效应模型法考察阿片类物质成瘾者服用美沙酮口服液的群体药动学特征.方法 回顾性收集美沙酮维持治疗患者150例896个血药浓度监测数据.以患者年龄、性别、体重、美沙酮日剂量、肝肾功能及合并抗病毒药物等为协变量,采用具有一级吸收和消除的一室模型拟合数据,并通过自举法(Bootstrap)对模型进行验证.结果 单独服用美沙酮的表观清除率(CL/F)为10.22 L·h-1,合并用药为22.3 L·h-1;单独用药的消除速率常数(Ke)为0.02 h-1,合并用药为0.05 h-1;单独用药的半衰期(T1/2)为30.21 h,合并用药为13.86 h;单独用药和合并用药表观分布容积(V/F)和吸收速率常数(Ka)均分别为446 L和0.904 h-1.最终模型Bootstrap法的数据拟合成功率达99.7％,模型评价结果显示该模型及参数估算值可靠稳定.结论 群体药动学结果显示,合并用药对阿片类物质成瘾者服用美沙酮口服液药动学参数CL有显著影响,对Ka和V/F无影响.

    阿片类物质成瘾者美沙酮群体药动学

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    镧离子和酸根离子在镧盐诱导HepG2细胞特定基因表达改变中的作用

    邢云昆陈洁周小琰马雪...
    910-918页
    查看更多>>摘要：目的 探究镧离子(La3+)与酸根离子(SO42-,Cl-和NO3-)在镧盐诱导HepG2细胞特定基因表达改变中的作用.方法 分别将含有La2(SO4)30.71 mmol·L-1、LaCl31.41 mmol·L-1、La(NO3)31.41 mmol·L-1、H2SO42.12 mmol·L-1、HCl 4.23 mmol·L-1和HNO34.23 mmol·L-1的培养液在CO2培养箱中进行酸碱平衡1 h,pH值可恢复到7.25,随后分别处理对数生长期HepG2细胞48 h.采用CCK-8试剂盒检测受试物对细胞存活率的影响.采用实时荧光定量PCR(RT-qPCR)检测丙氨酰氨基肽酶(ANPEP)、细胞色素P450家族1A1(CYP1A1)、氧化固醇结合蛋白样7(OSBPL7)、CYP3A5、钙电压门控通道辅助亚单位γ4(CACNG4)、双特异性磷酸酶4(DUSP4)、Ras蛋白特异性鸟嘌呤核苷酸释放因子1(RASGRF1)和CYP17A1 mRNA表达水平.结果 CCK-8法检测结果显示,与细胞对照组比较,3种镧盐和HCl处理组细胞存活率均降低(P<0.01),而H2SO4和HNO3处理组细胞存活率均未见明显改变.RT-qPCR结果显示,与细胞对照组比较,La2(SO4)3,LaCl3和La(NO3)3均可诱导HepG2细胞ANPEP,CYP1A1,OSBPL7,CYP3A5,CACNG4,DUSP4,RASGRF1和CYP17A1等8个基因mRNA表达上调(P<0.05);SO42-诱导ANPEP和CYP1A1表达(P<0.05);Cl-诱导CYP1A1表达(P<0.05);NO3-诱导ANPEP和CYP3A5 mRNA表达,而抑制CYP1A1和CACNG4 mRNA表达(P<0.05).归因分析发现,La2(SO4)3和LaCl3的La3+均能诱导HepG2细胞上述8个基因mRNA表达上调(P<0.05),但对CYP1A1,CYP3A5,DUSP4和CYP17A1 mRNA表达的诱导作用低于La2(SO4)3(P<0.05),对CYP3A5和RASGRF1 mRNA表达的诱导作用低于LaCl3(P<0.05);La(NO3)3的La3+虽能诱导上述8个基因mRNA表达上调,但ANPEP mRNA的表达上调无统计学意义,且对CYP3A5和CYP17A1 mRNA表达的诱导作用低于La(NO3)3(P<0.05).此外,3种镧盐的La3+对ANPEP,OSBPL7,CYP3A5,CACNG4,DUSP4,RASGRF1和CYP17A1等7个基因mRNA表达的诱导作用彼此间亦存在差异(P<0.05).结论 La3+与酸根离子SO42-,Cl-和NO3-均可诱导HepG2细胞特定基因mRNA表达的改变,La2(SO4)3,LaCl3和La(NO3)3对HepG2细胞基因mRNA表达的影响是La3+与酸根离子SO42-,Cl-和NO3-共同作用的结果,不应仅归因于La3+.

    硫酸镧氯化镧硝酸镧酸根离子细胞色素P450家族1A1细胞,HepG2

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    六价铬通过上调SUMO特异性蛋白酶家族分子表达增强雄激素受体的转录活性

    颜志文王鹏敏武瑞琴陈方...
    919-926页
    查看更多>>摘要：目的 研究六价铬对雄激素受体(AR)转录活性的影响及其与小泛素类似修饰物特异性蛋白酶(SENP)家族分子的相关性.方法 ①293T细胞经K2CrO40.25,0.5,1.0,2.0,4.0,8.0和16.0μmol·L-1处理24 h,LNCaP细胞经K2CrO40.25,0.5,1.0,2.0,4.0,10.0和20.0μmol·L-1处理24 h,用MTT法检测细胞存活率并计算半数抑制浓度(IC50)值;②将带有荧光素酶报告基因的表达雄激素反应元件的质粒和表达AR的质粒共转染293T细胞,将带有荧光素酶报告基因的表达雄激素反应元件的质粒转染LNCaP细胞,分别用K2CrO40.25,0.5,1.0,2.0,4.0,8.0和16.0μmol·L-1处理24 h,用双荧光素酶报告基因检测系统分析外源性和内源性AR的转录活性.③取对数生长期LNCaP细胞,以K2CrO40.5,2.0和8.0μmol·L-1处理24 h,用逆转录PCR法检测AR和SENP家族分子SENP1,SENP2,SENP3,SENP5,SENP6,SENP7和SENP8 mRNA水平,Western印迹法检测AR,SENP1和SENP3蛋白水平.结果 ①与细胞对照组相比,K2CrO4浓度≥1.0μmol·L-1时293T细胞存活率显著降低(P<0.01),K2CrO4浓度≥2.0μmol·L-1时LNCaP细胞存活率明显降低(P<0.01).②与细胞对照组相比,K2CrO4浓度≥1.0μmol·L-1时293T细胞中外源性AR的转录活性显著增强(P<0.05),K2CrO44.0和8.0μmol·L-1明显增强LNCaP细胞中内源性AR转录活性(P<0.05).③与细胞对照组相比,K2CrO40.5,2.0和8.0μmol·L-1均不改变LNCaP细胞中AR mRNA和蛋白水平,而K2CrO42.0和8.0μmol·L-1组SENP1 mRNA水平显著增加(P<0.05),K2CrO40.5,2.0和8.0μmol·L-1组SENP3 mRNA水平显著增加(P<0.05).与细胞对照组相比,K2CrO48.0μmol·L-1组SENP1蛋白水平显著增加(P<0.01),K2CrO42.0和8.0μmol·L-1组SENP3蛋白水平显著增加(P<0.05).结论 K2CrO4可能通过上调SENP1和SENP3表达而增强AR转录活性.

    六价铬293T细胞LNCaP细胞雄激素受体SUMO特异性蛋白酶

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    SD大鼠生殖发育毒性试验背景数据的建立

    沈姣陆冰冰卢凡高庆发...
    927-935页
    查看更多>>摘要：目的 建立SD大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验(Ⅰ段)、胚胎-胎仔发育毒性试验(Ⅱ段)以及围产期发育毒性试验(Ⅲ段)毒性试验指标的背景数据库,为药物生殖毒性安全性评价提供参考.方法 从本中心2018-2020年SD大鼠生殖Ⅰ段、Ⅱ段、Ⅲ段毒性评价研究中生殖毒性试验溶媒对照组共计142只雄鼠、303只孕鼠和2451只胎鼠以及生殖Ⅱ段中阳性对照组122只孕鼠和1668只胎鼠的生长发育中非主观性观察判断指标,包括大鼠及仔鼠生长发育不同阶段的体重、体增重、器官重量(子宫、睾丸、附睾、前列腺、精囊腺、心、肝、脾、肺、肾)和妊娠结局(黄体、着床、活胎、吸收胎和死胎数),采用SPSS 23.0统计学软件,使用t检验方法进行统计学差异分析,计算各指标的均值、标准差、最大和最小值及变异系数.结果 Ⅰ段孕鼠妊娠期0-14 d(GD0-14)体增重正常,GD14处死并剖宫检查,子宫总重(15.0±2.3)g,平均黄体数(16.8±1.6)个、平均活胎数(15.3±2.3)个、平均吸收胎数(0.9±1.3)个和平均着床数(16.4±1.9)个;雄鼠睾丸重(3.4±0.3)g、附睾重(1.1±0.1)g、前列腺重(0.7±0.2)g、精囊腺重(0.9±1.3)g.Ⅱ段孕鼠GD0-20体增重正常,GD20处死并剖宫检查,子宫总重(80±17)g,平均黄体数(15.4±1.9)个、平均活胎数(14±3)个、平均吸收胎数(0.5±1.3)个和平均着床数(14.5±2.8)个;胎仔发育指标中,胎仔体重(3.8±0.4)g,胎盘总重(9.0±1.9)g,身长(3.7±0.2)cm,性别比(雄/雌)为(1.2±0.9).Ⅲ段体重结果中,亲代(F0代)母鼠GD0-20体增重正常,在仔鼠出生的0～14 d(PND0-14)母鼠体增重正常,PND14-21受哺乳影响,体重下降,一代仔鼠(F1代)PND0-4体重增长较缓慢,PND14至第10周(W10)体重增长较快.脏器解剖结果中,哺乳期结束后,处死并检查F0母鼠,心脏重(1.3±0.2)g,肝重(15.9±2.8)g,脾重(0.7±0.1)g,肺重(1.7±0.6)g,左肾重(1.3±0.2)g,右肾重(1.3±0.2)g,子宫重(0.7±0.1)g,卵巢重(0.2±0.1)g.F1代仔鼠PND35剖检显示,雌性仔鼠心脏重(0.8±0.1)g,肝重(7.9±1.1)g,脾重(0.6±0.1)g,肺重(1.3±0.2)g,左肾重(0.9±0.1)g,右肾重(0.9±0.1)g,子宫重(0.3±0.1)g,卵巢重(0.1±0.0)g,雄性仔鼠心脏重(0.7±0.1)g,肝重(6.4±1.0)g,脾重(0.5±0.1)g,肺重(1.1±0.1)g,左肾重(0.8±0.1)g,右肾重(0.8±0.1)g,睾丸重(1.4±0.1)g,附睾重(0.3±0.1)g.F1代交配雄鼠在确认雌鼠妊娠后于GD0处死,睾丸重(3.6±0.3)g,附睾重(1.2±0.1)g,F1代交配雌鼠GD14处死并剖宫检查,子宫总重(14.2±2.9)g,黄体数(16.6±2.4)个、活胎数(14.6±2.5)个、吸收胎数(1.2±1.5)个和着床数(15.8±2.4)个.2019-2020年F1代仔鼠耳廓分离、门齿萌出、皮毛发育、平面翻正、负趋地性、断崖回避、张耳、睁眼、空中翻正、触须定位、视觉定位、睾丸下降、阴道张开时间基本一致.结论 建立了本GLP实验室SD大鼠生殖发育毒性实验的背景数据.

    SD大鼠生育力胚胎-胎仔围产期生殖毒性发育毒性背景数据

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    神经系统影响非神经系统肿瘤发生发展的研究进展

    余明珠石海莲吴晓俊
    936-943页
    查看更多>>摘要：传统理论认为肿瘤缺乏神经支配,然而越来越多的研究发现肿瘤组织存在神经浸润,且肿瘤和神经系统之间存在复杂的双向交互作用,并与复杂的肿瘤微环境及免疫系统之间联系紧密,深度参与肿瘤的发生发展和转移.本文主要针对肿瘤组织中存在神经浸润,轴突-突触促进肿瘤生长,神经系统调控肿瘤微环境中神经胶质细胞、血管生成和免疫细胞促进肿瘤发生发展,去神经支配抑制肿瘤生长以及肿瘤细胞诱发神经系统的重塑和功能障碍等方面进行综述,以期为神经-肿瘤互作研究及通过靶向调节神经系统治疗肿瘤这一新兴的研究方向提供参考.

    神经系统肿瘤突触肿瘤微环境肿瘤神经科学

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    钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂类降糖药物致骨代谢异常非临床和临床安全相关性分析

    李峥尹茂山王寅尹华静...
    944-950页
    查看更多>>摘要：骨代谢相关的不良反应是钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂类降糖药物临床应用中常见的问题,严重制约其开发和临床应用.通过查阅美国FDA官网中已批准上市的SGLT2抑制剂类降糖药物公开的非临床研究数据,收集比较动物骨密度降低、骨强度下降、体重减轻及钙代谢异常等不良反应,并与其临床应用中骨折和截肢风险等骨代谢相关安全性数据进行关联分析,发现该类药物非临床毒理研究中观察到的与骨质增生、钙稳态失衡和骨转换标志物变化相关的骨流失发生,与临床研究中较少的骨折发生率存在一定的差异.该差异的产生可能是由于人与动物骨组织敏感性差异或临床观察终点的局限性所致,提示临床试验期间应在获得更多临床安全性数据之前,充分考虑SGLT2抑制剂类降糖药物潜在的不良反应风险,纳入风险控制计划,综合评价该类药物非临床研究对临床风险的提示作用,以便在药物研发早期改善药物结构、合理制定药物剂量或终止药物开发,从而优化药物开发路径,预防或降低毒性,降低药物开发风险,为药物临床安全性提供证据.本文以期为后续开发的SGLT2抑制剂类降糖药物非临床骨代谢安全性评价和临床风险控制措施的制订提供参考和借鉴.

    钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂风险控制骨代谢安全性非临床试验临床试验

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    放射性治疗药物的非临床安全性评价策略探讨

    杜春燕赵琪张艺哲邢红艳...
    951-960页
    查看更多>>摘要：放射性治疗药物结构复杂,同时具有放射性、靶向性以及辐射损伤风险等,因此其非临床安全性评价应根据药物的组成结构,遵循具体问题具体分析的原则开展.本综述结合美国食品药物管理局、欧洲药品管理局颁布的放射性治疗药物相关指导原则以及《支持药物进行临床试验和上市的非临床安全性研究指导原则》,总结放射性治疗药物非临床安全性评价中药动学-毒动学、安全药理学、单次给药毒性试验、重复给药毒性试验、遗传毒性、生殖毒性、致癌性以及迟发毒性研究中需考虑的试验要点,并结合已上市的4种放射性治疗药物已开展的非临床安全性评价试验探讨放射性治疗药物的非临床安全性评价策略,为我国开展放射性治疗药物的非临床安全性评价提供参考.

    放射性治疗药物安全性评价,非临床药物毒性

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