查看更多>>摘要:目的 探讨托法替布对系统性红斑狼疮(SLE)早期动脉粥样硬化的影响;探究狼疮肾炎(LN)与SLE早期动脉粥样硬化可能的关系.方法 选择8周龄无特定病原体(SPF)级雌性MRL/lpr小鼠16只,体质量20~25 g,通过完全随机法分为治疗组与安慰剂组,每组8只.治疗组通过0.9%氯化钠溶液稀释托法替布,按照10 mg·kg-1·d-1剂量灌胃,安慰剂组(淀粉片剂)用药方法同治疗组,共给药8周.ELISA方法检测2组小鼠血清抗dsDNA抗体水平;Bradford法蛋白浓度测定小鼠尿蛋白水平;全自动生化分析仪检测血脂、尿素氮、血肌酐、补体C3、补体C4水平;蛋白印迹法测定主动脉及肾组织单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、非受体型蛋白酪氨酸激酶家族1(JAK1)、信号转导与转录激活因子(STAT)1、STAT2蛋白表达水平;主动脉弓切片后采用油红O染色,使用Image J软件评估血管斑块面积及内中膜厚度;肾脏取病理切片后采用HE染色,使用肾小球活动性评分系统评估LN活动性病变;组间统计学比较采用两独立样本t检验,相关性分析使用Spearman法.结果 ①治疗组血清抗dsDNA抗体表达水平[(5.2±1.0)U/ml]低于安慰剂组[(6.9±1.2)U/ml](Z=-3.07,P=0.008),补体C3、补体C4水平均高于安慰剂组[(293±10)mg/L 与(260±19)mg/L,Z=2.72,P=0.017;(16±6)mg/L 与(8±9)mg/L,Z=3.78,P=0.006].治疗组与安慰剂组血清尿素氮、血肌酐之间差异无统计学意义[(10.6±0.7)mmol/L与(11.5±1.1)mmol/L,Z=-1.96,P=0.071;(17±5)µmol/L 与(22±6)μmol/L,Z=-1.79,P=0.095].②与安慰剂组相比,治疗组小鼠 LDL、TC、TG 水平均下降[(0.83±0.15)mmol/L 与(1.08±1.05)mmol/L,Z=-3.95,P=0.001;(2.90±0.08)mmol/L 与(1.81±0.97)mmol/L,Z=-5.17,P=0.001;(1.10±0.08)mmol/L 与(1.60±0.42)mmol/L,Z=-3.23,P=0.013],HDL 水平升高[(2.02± 0.99)mmol/L 与(1.81±0.97)mmol/L,Z=4.42,P=0.001].③治疗组主动脉 MCP-1、JAK1、STAT1、STAT2 水平较安慰剂组降低(0.17±0.30与 0.23±0.05,Z=-3.06,P=0.009;0.83±0.09 与 1.05±0.19,Z=-3.07,P=0.008;0.77±0.07 与 0.94±0.13,Z=-2.83,P=0.014;0.70±0.07 与 0.82±0.09,Z=-2.83,P=0.013),主动脉斑块面积及主动脉内中膜厚度低于安慰剂组[(12±31)μm2与(1 242±1 101)μm2,Z=-3.12,P=0.016;(63±7)μm 与(82± 8)µm,Z=-5.13,P<0.001].④与安慰剂组相比,治疗组尿蛋白水平及肾小球肾炎活动性评分均降低[(0.08±0.03)mg/ml 与(0.20±0.11)mg/ml,Z=-3.08,P=0.015;(1.79±0.38)分与(2.79±0.14)分,Z=-7.08,P<0.001],肾组织 MCP-1、JAK1、STAT1、STAT2 水平较安慰剂组降低(0.364±0.040 与 0.425±0.021,Z=-3.85,P=0.003;0.689±0.074 与 0.838±0.068,Z=-4.19,P=0.001;0.508±0.070 与 0.646±0.119,Z=-2.85,P=0.015;0.618±0.062与0.740±0.101,Z=-2.94,P=0.013).⑤2组小鼠肾小球活动性评分与LDL、TC、TG、主动脉斑块面积、主动脉内中膜厚度均呈正相关(r=0.51,P=0.043;r=0.79,P<0.001;r=0.64,P=0.008;r=0.82,P<0.001;r=0.74,P=0.001),与 HDL 呈负相关(r=-0.53,P=0.036).2 组小鼠尿蛋白水平与 LDL、TC、TG、主动脉斑块面积、主动脉内中膜厚度均呈正相关(r=0.67,P=0.004;r=0.68,P=0.004;r=0.53,P=0.033;r=0.80,P<0.001;r=0.74,P=0.001),与HDL呈负相关(r=-0.57,P=0.021).结论LN严重程度与SLE早期动脉粥样硬化及血脂异常具有一定相关性;托法替布可能减轻MRL/1pr小鼠早期动脉硬化程度及LN程度,并降低血脂水平,对于改善SLE预后、提高患者生存率可能有效.