查看更多>>摘要:目的 缺血性心肌病是一种常见的心血管疾病,可发生于各个年龄段,以中老年为主,严重危害人类的健康.长期的心肌缺血会导致细胞坏死凋亡、甚至纤维组织增生,极易诱发严重的心律失常和心肌梗死.循环蛋白是指血浆中的蛋白部分,是多种生物活动的关键调节因子,因此探索循环蛋白与缺血性心肌病之间的因果关系有助于筛选用药靶点.方法 基于芬兰生物银行以及一项包含4907种循环蛋白的全基因组关联研究数据库获取工具变量.采用5种稳健的孟德尔随机化(mendelian randomization,MR)分析方法来判断暴露与结局之间的因果关系,包括逆方差加权(inverse variance weighted,IVW)法、MR-Egger回归、加权中位数、简单模式和加权模式.当以上分析方法得出不同的结论时,以IVW法为准.敏感度分析包括孟德尔随机化多效性及离群值全局检验、Cochran's Q检验,MR-Egger截距检验和留一法敏感度分析.同时,针对所有IVW方法的结果进行错误发现率(false discovery rate,FDR)校正,以筛选出与缺血性心肌病最相关的循环蛋白.利用京都基因和基因组百科全书以及基因本体数据库对阳性蛋白进行疾病进行富集分析,筛选疾病相关通路.结果 本研究共筛选出两种与疾病呈负相关关系的循环蛋白:空泡蛋白分选 29[PIVW<0.001,PFDR=0.049,OR(odds ratio)=0.866,95%CI(confidence interval):0.820~0.916];杆状病毒IAP重复包含蛋白2(PIVW<0.001,PFDR<0.001,OR=0.834,95%CI:0.783~0.888).富集分析则确定了一系列与缺血性心肌病有关的通路:蛋白K63链接泛素化的调控,坏死过程的负调控,反转录复合体,NF-κB信号通路以及Hippo信号通路等.结论 MR分析确定了两个与疾病相关的循环蛋白.由于样本量大,可以避免混杂因素的干扰,为临床治疗提供了宝贵的参考.