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药学学报
药学学报

王晓良

月刊

0513-4870

yxxb@imm.ac.cn

010-63035012，63026192

100050

北京市先农坛街1号

药学学报/Journal Acta Pharmaceutica SinicaCSCD北大核心CSTPCD
查看更多>>本刊为药学综合性学术刊物，由中国药学会主办，中国医学科学院药物研究所承办。国内外公开发行。内容包括药理学、合成药物化学、天然药物化学、药物分析学、生药学、药剂学和抗生素等领域的研究论文、研究简报、述评、综述与学术动态等。1999年获首届国家期刊奖，2001年评为中国期刊方阵双高期刊，2002年为第2届国家期刊奖百名重点期刊。
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    ALK抑制剂HG-14-10-04的抗真菌活性及其作用机制研究

    刘伟刘艳红倪萍张梦莎...
    3282-3290页
    查看更多>>摘要：侵袭性真菌感染威胁人类尤其是免疫缺陷患者或者是患有严重潜在疾病的住院患者生命健康,给社会带来沉重的经济负担.耐药菌的出现、生物被膜的形成以及现有抗真菌药物的有限性和不良反应,增加了临床真菌感染治疗难度,亟需开发新型抗真菌药物.因此,本文基于前期的激酶化合物库抗真菌活性筛选研究,进一步考察了间变性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphoma kinase,ALK)抑制剂3-[5-氯-2-({2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)六氢吡啶-1-基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚(HG-14-10-04,HG)对真菌的生长抑制活性及作用机制.通过微量液基稀释法、菌丝形成、生物被膜形成等实验系统评价HG的体外抗真菌活性.结果显示:化合物HG对敏感和耐药白念珠菌、克柔念珠菌、新生隐球菌、热带念珠菌、光滑念珠菌和近平滑念珠菌均表现真菌生长抑制和杀菌活性(MIC值为8～16μg·mL-1);HG能明显抑制真菌菌丝和生物被膜的形成,并破坏成熟生物被膜;且与两性霉素B合用表现协同抗真菌作用.通过转录组测序技术、流式细胞术、透射电镜等研究了 HG的抗真菌机制.测序分析显示差异表达基因共有1 041个,其中上调的差异基因有666个,下调的差异基因有375个.根据GO功能分类结果显示:上调基因主要涉及核糖体生成、氧化还原等功能,下调基因主要涉及糖类、糖蛋白、糖脂的合成及其代谢,GPI锚合成,细胞骨架等功能.此外,HG能明显增加真菌内活性氧(reactive oxygen species,ROS)水平;诱导细胞坏死;将细胞周期阻滞于G0/G1期;改变真菌细胞的超微结构尤其是细胞壁结构.因此,HG对真菌表现较好的生长抑制和杀菌活性,其机制可能与上调ROS,改变细胞超微结构尤其是细胞壁结构,使真菌细胞阻滞于G0/G1期有关,后期对其进一步的结构优化,有望为新型抗真菌先导化合物或候选药物的发现提供基础.

    间变性淋巴瘤激酶抑制剂抗真菌活性生物被膜转录组测序活性氧细胞壁

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    甘草查尔酮A缓解2型糖尿病所致异常糖异生及内质网应激分子机制研究

    许文镨张佳瑜汪逗逗丁文文...
    3291-3303页
    查看更多>>摘要：本文旨在探讨甘草查尔酮A(licochalcone A,LCA)缓解2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)引起的异常糖异生及内质网应激的分子机制.体内研究采用8周龄雄性C57BL/6J小鼠,高脂高糖饲料喂养结合腹腔注射链脲佐菌素(streptozotocin,STZ)构建T2DM动物模型.腹腔注射LCA(5、10 mg·kg-1)治疗,以二甲双胍(metformin,MET)(200 mg·kg-1)为阳性对照,间隔3天给药,持续3周,动物实验方案经北京中医药大学实验动物伦理委员会审核并批准(批准号:BUCM-4-2021061701-2060).体外实验以人肝癌细胞HepG2为实验细胞系,采用棕榈酸钠(sodium palmitate,SP)诱导胰岛素抵抗细胞模型,采用衣霉素(tunicamycin,TM)诱导内质网应激细胞模型.采用实时荧光定量 PCR 法(real-time quantitative polymerase chain reaction,RT-qPCR)、酶联免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)和蛋白质印迹法(Western blot,WB)检测糖异生和内质网应激相关靶点的转录和蛋白水平;利用分子对接和分子动力学模拟对LCA和关键靶点的相互作用进行验证.结果表明,LCA可通过抑制磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(phosphoenolpyruvate carboxykinase,PEPCK)和葡萄糖-6-磷酸酶(glucose-6-phosphatase,G6P)的转录和酶活,抑制丙酮酸羧化酶(pyruvate carboxylase,PC)的酶活,提高6-磷酸果糖激酶-2/果糖-2,6-二磷酸酶3(6-phosphofructokinase-2/fructose-2,6-bisphosphatase 3,PFKFB3)的转录和蛋白水平,抑制糖异生.同时,LCA 可通过下调真核翻译起始因子 2α(eukaryotic initiation factor 2 subunit α,eIF2α)、肌醇依赖酶 1α(inositol-requiring enzyme 1α,IRE1α)、X-框结合蛋白 1(X-box binding protein 1,XBP1)、c-Jun 氨基末端激酶 1(c-Jun N-terminal kinase 1,JNK1)和活化转录因子 6α(activating transcription factor 6α,ATF6α)的转录水平,降低葡萄糖调节蛋白78(glucose-regulated protein 78,GRP78)的转录和蛋白水平,抑制蛋白质激酶RNA样端激活因子(protein kinase RNA-like endoplasmic reticulum kinase,PERK)的转录和磷酸化,抑制内质网应激.综上,LCA可缓解T2DM所致异常糖异生和内质网应激,从而改善代谢紊乱.

    甘草查尔酮A2型糖尿病糖异生内质网应激代谢紊乱

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    基于肠道菌群及代谢组学探讨藏药十味乳香胶囊对类风湿性关节炎大鼠的治疗及其作用机制

    高禹涵陈海娟马永贵尚军...
    3304-3314页
    查看更多>>摘要：十味乳香胶囊(SWRXC)是一种广泛用于治疗类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis,RA)的经典配方,研究采用液相色谱-串联质谱法(LC-MS/MS)非靶向代谢组学和16S rRNA高通量基因测序法关联分析,以阐释SWRXC治疗弗氏完全佐剂诱导的RA的作用机制.结果显示,SWRXC能显著改善RA大鼠症状,降低大鼠血清中细胞因子水平.基于LC-MS/MS技术,在代谢组学中发现了色氨酸代谢、核苷酸代谢和嘌呤代谢是治疗最相关的途径.此外,16S rRNA测序结果显示,SWRXC可以改善RA引起的大鼠肠道微生物紊乱.综上,SWRXC可以改善RA关节组织形态结构、降低血清因子含量,通过调控色氨酸代谢、核苷酸代谢和嘌呤代谢等相关代谢通路、改变肠道菌群组成从而发挥改善RA的作用.动物实验经青海师范大学大学动物伦理委员会批准(批准号:2021041203).

    十味乳香胶囊类风湿性关节炎肠道菌群非靶向代谢组学作用机制

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    新型乙酰基取代的磺胺叔胺巯基唑类和磺胺叔胺氨基唑类化合物的设计合成及相关抗微生物作用研究

    冯丹阳祝刘雪杨士举颜瑞...
    3315-3324页
    查看更多>>摘要：磺胺类化合物作为重要的人工合成抗菌药,在抗感染领域发挥重要作用.本文基于磺胺类药物研发现状,突破磺胺经典结构,设计合成一系列乙酰基取代的磺胺叔胺巯基唑类和磺胺叔胺氨基唑类化合物,结构经1H NMR、13C NMR和HRMS确认.测试了新化合物的体外抗微生物活性,氨基三唑化合物7a的抗铜绿假单胞菌活性强于阳性对照药物诺氟沙星,且其对金黄色葡萄球菌的抑制活性接近于诺氟沙星.初步研究了化合物7a与小牛胸腺DNA的相互作用,并进行了化合物与DNA的对接实验研究.

    磺胺叔胺唑环抗细菌抗真菌

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    茯苓中一个新孕甾烷类化合物

    肖超远郝志友杨梦周诗琪...
    3325-3329页
    查看更多>>摘要：采用ODS、MCI gel CHP20以及硅胶等柱色谱技术并结合半制备液相对茯苓95％乙醇提物进行分离纯化,运用NMR、MS、IR、计算NMR等方法,对分离得到的化合物进行结构鉴定.从茯苓中共分离得到7个化合物,分别鉴定为20S-2β,3α,15α,19,20-羟基-孕甾-7-烯(1)、去氢齿孔酸乙酰酯(2)、齿孔酸乙酰酯(3)、去氢齿孔酸(4)、齿孔酸(5)、去氢茯苓酸(6)、茯苓酸(7).化合物1为新孕甾烷类化合物.

    茯苓化学成分孕甾烷四环三萜结构鉴定

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    一株内生真菌Alternaria tenuissima Pas85次生代谢产物研究

    姜亚玲李伟平胡丞丞郭雪茹...
    3330-3334页
    查看更多>>摘要：采用硅胶柱色谱、葡聚糖凝胶Sephadex LH-20柱色谱、高效液相色谱等多种色谱技术,从芦苇内生真菌Alternaria tenuissima Pas85固体发酵提取物中分离得到1个新的生物碱类化合物(1)和6个已知化合物(2～7).通过高分辨质谱、核磁共振和红外等波谱学方法及文献比对确定其结构,并测试了化合物1～5的抗MRSA(methicillin-resistant Staphylococcus aureus)活性.化合物 1～4 表现出一定的抑制活性,MIC值分别为 64、4、32、32 μg·mL-1,化合物5无明显抑制活性.

    芦苇内生真菌极细链格孢菌次生代谢产物抗MRSA活性

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    穿心草全草中两个新的二苯醚类化合物

    张梦雨刘娇刘畅张涛...
    3335-3341页
    查看更多>>摘要：采用硅胶柱色谱、MCI柱色谱、聚酰胺柱色谱、Sephadex LH-20柱色谱及ODS柱色谱,结合半制备高效液相色谱等技术手段,从穿心草(Canscora lucidissima)全草95％乙醇提取物中分离纯化得到12个化合物.依据其理化性质和波谱数据(UV、IR、MS、NMR)等对所分离得到的化合物进行结构鉴定,分别为穿心草二苯醚A(1)、穿心草二苯醚B(2)、穿心草二苯甲酮A(3)、(-)-松脂素(4)、间羟基苯甲酸(5)、ω-羟基大黄素(6)、二氢山柰酚(7)、6,7-二羟基香豆素(8)、4-羟基-3,5-二甲氧基苯甲酸(9)、4-羟基-3,5-二甲氧基肉桂酸(10)、2-羟基-3-甲氧基苯甲酸(11)、(-)-丁香树脂酚(12).其中,化合物1和2为新化合物,化合物3为新天然产物.化合物8通过抑制脂多糖诱导的RAW264.7细胞NO的生成,表现出一定的抗炎活性.

    龙胆科穿心草化学成分二苯醚抗炎作用

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    千层塔中一个新的生物碱及其生物活性研究

    乔晓婷成欣欣王丹来美含...
    3342-3346页
    查看更多>>摘要：采用ODS反相硅胶、AB-8大孔吸附树脂、葡聚糖凝胶Sephadex LH-20、氧化铝柱层析和半制备液相制备色谱等方法,对千层塔甲醇提取物进行较为系统的分离纯化,通过MS、IR、NMR等方法,对分离到的化合物进行结构鉴定.从千层塔中共分离鉴定了 4个生物碱化合物,分别为serratinine C(1),lycobeline C(2),diphaladin A(3)和crenatine(4).其中,化合物1为新的生物碱类化合物,化合物2～4是首次从千层塔中分离.体外生物活性实验表明,化合物1能够明显降低脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)诱导的神经胶质细胞中一氧化氮(nitric oxide,NO)和活性氧(reactive oxygen species,ROS)水平,具有显著抗氧化生物活性.

    千层塔化学成分生物碱结构鉴定抗氧化

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    均相时间分辨荧光法检测德谷胰岛素生物学活性

    高婧王绿音李晶吕萍...
    3347-3353页
    查看更多>>摘要：本研究以CHO_INSR_1284转基因细胞系为靶细胞,利用均相时间分辨荧光技术建立德谷胰岛素生物学活性检测方法.对关键参数进行优化,并依据中国药典(2020版四部通则9401、1431)进行验证.结果表明,德谷胰岛素在本方法中存在良好的剂量效应关系,符合四参数曲线.经优化,细胞种板密度为每毫升3.5×105个,德谷胰岛素初始浓度为57.18 μg·mL-1,稀释倍数为4倍,刺激时间为45 min,孵育时间为4 h.本方法专属性强,5个效价水平几何变异系数GCV％为4.1％～10.6％,线性拟合的直线回归方程为y=1.015x-0.027 7,R2=0.999 6,结果证明此方法具有的较好中间精密度和线性.且回归项非常显著(P＜0.01),偏离平行项和模型失拟项均不显著(P≥0.05),均符合中国药典要求.本研究建立了一种基于均相时间分辨荧光技术的德谷胰岛素生物学活性检测方法,该方法可用于德谷胰岛素类产品的生物学活性评价和质量控制.

    生物学活性德谷胰岛素脂肪酸修饰胰岛素转基因细胞均相时间分辨荧光技术

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    基于二维定量核磁共振波谱技术评估调血脂临床及临床试验药物对高脂血症金黄地鼠氧化三甲胺的调节作用

    许悦薛仁亮朱浩文靳香菊...
    3354-3360页
    查看更多>>摘要：研究表明,心血管疾病、肾脏疾病及癌症等多种疾病与氧化三甲胺(trimethylamine-oxide,TMAO)密切相关.临床上,TMAO的异常升高己作为先于影像学的动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)评价指标.本研究利用高脂血症金黄地鼠模型探讨脂代谢紊乱以及药物干预对尿液中TMAO的影响.研究采用48只叙利亚金黄地鼠高脂膳食造模2周后,连续4周进行依哲麦布、辛伐他汀、依哲麦布和辛伐他汀组联合给药及临床试验药物IMM-H007药物干预.动物实验操作均遵循中国医学科学院药物研究所实验动物管理与动物福利伦理委员会的规定[批准号:SCXK(京)2021-0011].取金黄地鼠的给药后第2周和第4周尿液进行2D宽带选择性异核单量子相干(band selective heteronuclear single quantum coherence,2D bs-HSQC)检测.分析结果表明,与对照组相比,给药2周和4周后,高脂饮食使得模型组金黄地鼠尿液TMAO均显著升高(P＜0.05).与模型组相比,依哲麦布、辛伐他汀、联合给药以及IMM-H007给药干预2周或4周后,尿液TMAO均显著降低(P＜0.05),在给药2周后已显示出明显降低,对TMAO的检测可能先于血清生化学指标检测而更早实现药效评估.本研究对临床药物及临床试验药物对TMAO的调节作用进行了评价,为临床用药及药物研究提供了有用的信息.也为TMAO的检测提供了基于2DNMR技术的检测手段,有助于TMAO检测指标的临床应用.

    2DNMR氧化三甲胺尿液高脂血症调血脂药物

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