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药学学报
药学学报

王晓良

月刊

0513-4870

yxxb@imm.ac.cn

010-63035012，63026192

100050

北京市先农坛街1号

药学学报/Journal Acta Pharmaceutica SinicaCSCD北大核心CSTPCD
查看更多>>本刊为药学综合性学术刊物，由中国药学会主办，中国医学科学院药物研究所承办。国内外公开发行。内容包括药理学、合成药物化学、天然药物化学、药物分析学、生药学、药剂学和抗生素等领域的研究论文、研究简报、述评、综述与学术动态等。1999年获首届国家期刊奖，2001年评为中国期刊方阵双高期刊，2002年为第2届国家期刊奖百名重点期刊。
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    非洲爪蟾卵母细胞表达系统中N-型电压门控钙离子通道新药筛选模型的建立与优化

    秦源崔城朱晓鹏长孙东亭...
    2002-2011页
    查看更多>>摘要：N-型电压门控钙离子(Ca2+)通道(N-type voltage-gated calcium channel,N-type VGCC,CaV2.2)在突触前末端响应动作电位介导Ca2+内流,并在突触发生、神经递质释放和伤害性信号传递中发挥重要作用,是神经痛(慢性痛)等重大疾病治疗药物研发的关键靶点.由于钙离子通道体外表达困难,通道电流检测技术复杂,其新药筛选模型极其缺乏.因此,本研究利用非洲爪蟾卵母细胞表达系统,进行CaV2.2体外重组表达,建立电生理学技术药物筛选模型,并对该表达技术体系进行了优化(本研究获得广西大学伦理委员会审查批准,批准号:GXU-2023-0249).首先,以大鼠CaV2.2的主亚基a1B及其辅助亚基a2δ1和β3的cDNA基因为模板,分别在体外进行转录,人工合成了CaV2.2 3个亚基的mRNA(cRNA),按照2∶1∶1的质量比混合,将3种cRNA注射到非洲爪蟾卵母细胞中进行表达.随后使用双电极电压钳技术检测CaV2.2离子通道是否产生细胞膜内向电流,同时对各个表达条件进行了优化,从通道的激活、失活等方面表征了其门控功能.结果显示,在cRNA显微注射后的第3～5天,使用四乙基氢氧化铵(TEAOH)和1,2-双(2-氨基苯氧基)乙烷-N,N,N',N'-四乙酸四酯(BAPTA-AM)处理,可分别消除内源性钾离子通道和Ca2+激活的氯离子通道干扰,成功检测到稳定的CaV2.2介导的钡离子电流.CaV2.2的最大激活膜电位为0 mV,当膜电位大于+50 mV时会出现电流方向反转.通过拟合稳态激活和失活曲线获知CaV2.2的半激活电位和半失活电位分别为-15.9和-60.2 mV.本研究基于非洲爪蟾卵母细胞,通过条件优化,建立了稳定的CaV2.2表达系统.该体外表达系统可以为靶向CaV2.2活性化合物或先导药物的筛选提供新的途径.

    电压门控钙离子通道双电极电压钳非洲爪蟾卵母细胞电生理门控特性

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    田蓟苷下调TLR4/Myd88/NF-κB信号通路抑制NLRP3炎症小体和炎症反应

    张兴宇徐磊卡德尔业·卡德尔王守宝...
    2012-2019页
    查看更多>>摘要：本研究通过脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)诱导RAW264.7细胞建立炎症反应模型,探讨田蓟苷(tilianin)对炎症反应的影响及其作用机制.通过CCK-8(cell counting kit-8)实验检测细胞活力,酶联免疫吸附实验(enzyme-linked immuno sorbent assay,ELISA)检测肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)和白细胞介素 6(interleukin 6,IL-6)含量;Griess试剂法检测一氧化氮(nitric oxide,NO)含量;2',7'-二氯二氢荧光素二乙酸酯(2',7'-dichlorodihydrofluorescein diacetate,DCFH-DA)荧光探针检测细胞内活性氧(reactive oxygen radical,ROS)水平;Western blot 检测 Toll 样受体 4(Toll-like receptor 4,TLR4)、髓样分化因子 88(myeloid differentiation primary response gene 88,Myd88)、核转录因子-κB p65(nuclear factor-κB p65,NF-κB p65)、磷酸化核转录因子-κB(phospho-nuclear factor-κB,p-NF-κB)、NF-κB抑制蛋白 α(inhibitor ofNF-κB α,IKBα)和磷酸化NF-κB抑制蛋白 α(phospho-inhibitor of NF-κB α,p-IκBα)的蛋白表达水平;qRT-PCR法和 Western blot 检测 Nod样受体蛋白 3(Nod-like receptor protein 3,NLRP3)、IL-1β前体(pro-IL-1β)、IL-18前体(pro-IL-18)和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1前体(pro-caspase-1)的mRNA和蛋白水平.免疫荧光染色检测NF-κB p65核转位;使用TLR4抑制剂resatorvid(TAK242)进一步验证田蓟苷对TLR4/Myd88/NF-κB信号通路的影响.结果显示,田蓟苷显著降低了 RAW264.7细胞上清中TNF-α、IL-6和NO水平以及细胞内ROS含量.田蓟苷降低了 TLR4、Myd88、p-NF-κB p65和p-IκBα蛋白表达水平,抑制了 NF-κB p65的核转位,同时显著降低了 NLRP3、pro-IL-1 β、pro-IL-18和pro-caspase-1的蛋白表达水平以及NLRP3和pro-IL-1β的mRNA水平.上述研究结果表明,田蓟苷能明显减轻LPS诱导RAW264.7细胞产生的炎症反应,其机制可能与下调TLR4/Myd88/NF-κB信号通路从而抑制NLRP3炎症小体有关.

    田蓟苷脂多糖RAW264.7细胞TLR4/Myd88/NF-κB通路NLRP3炎症小体

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    组织蛋白酶A维持肿瘤干细胞性状促进三阴性乳腺癌发生发展

    吴洁张婷婷李珂
    2020-2029页
    查看更多>>摘要：三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer,TNBC)侵袭性强、复发率高且缺乏有效的治疗方法,是预后最差的乳腺癌亚型,因此寻找针对TNBC的有效靶向疗法成为当务之急.组织蛋白酶A(cathepsin A,CTSA)是一种酸性丝氨酸羧肽酶,在多种肿瘤组织中高表达,但是CTSA在TNBC中的作用及机制尚不明确.本研究发现CTSA在TNBC中表达上调,高表达的CTSA与TNBC患者不良预后呈现正相关.实验结果进一步显示,敲低CTSA抑制TNBC细胞的增殖、侵袭和克隆形成能力,提高其药物敏感性,抑制TNBC疾病进展.机制研究表明,CTSA通过阻碍早幼粒细胞白血病蛋白(promyelocytic leukemia protein,PML)与其E3泛素连接酶RNF4相互作用,抑制PML蛋白泛素化和降解,进而维持PML核小体(PML nuclear bodies,PML-NBs)结构稳定性.体外结果显示,CTSA抑制剂具有抑制TNBC干细胞性状的治疗效果.综上,本研究表明抑制CTSA促进PML的降解可能作为TNBC的潜在治疗策略.本实验所有动物实验获得中国医学科学院医药生物技术研究所伦理委员会批准(批准号:IMB-20240326D502).

    三阴性乳腺癌组织蛋白酶APML-NBs肿瘤干细胞泛素化

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    基于微生物组学研究枸杞叶对来曲唑诱导PCOS小鼠的干预作用

    张莘悦陆聪郑慧丽宿树兰...
    2030-2040页
    查看更多>>摘要：本研究旨在探讨枸杞叶对来曲唑诱导的多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)小鼠的干预作用及其机制.采用来曲唑联合高脂饮食制备PCOS模型,造模成功后将40只小鼠随机分为PCOS组、阳性药二甲双胍组、枸杞叶低剂量组和枸杞叶高剂量组,灌胃给予相应药物,持续29天.实验结束摘眼球取血并收集卵巢组织,检测各组小鼠卵巢质量、空腹血糖(FBG)、空腹胰岛素(FINS)、睾酮(T)、抗苗勒管激素(AMH)、促黄体生成素(LH)、促卵泡刺激素(FSH)、雌二醇(E2)水平.采用苏木精-伊红染色观察卵巢组织形态,并计数卵母细胞、囊性卵泡和黄体.采集小鼠盲肠内容物进行肠道菌群组成和差异菌群等分析.动物实验过程经南京中医药大学动物伦理委员会审核通过.结果显示,PCOS小鼠动情周期紊乱.与PCOS组相比,枸杞叶组能明显减轻小鼠卵巢损伤,减少囊状扩张卵泡数,使动情周期正常化.经枸杞叶干预后的FBG、FINS、T、AMH、LH、FSH、LH/FSH水平显著降低(P＜0.05),而E2水平显著升高(P＜0.001).此外,枸杞叶能调节PCOS小鼠肠道菌群多样性紊乱,提高拟杆菌门丰度,降低厚壁菌门、回肠杆菌属、罗姆布茨菌属、类杆菌属的丰度.综上,枸杞叶可通过改善胰岛素抵抗、调节生殖激素紊乱及肠道菌群失调而发挥对PCOS小鼠的治疗作用,为枸杞叶的合理利用及开发提供了科学依据和有益参考.

    多囊卵巢综合征枸杞叶胰岛素抵抗肠道菌群干预作用

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    吡唑并嘧啶类PI3Kγ/δ抑制剂的合成及抗肿瘤活性研究

    邓茂青邹凤鸣齐紫平王纯...
    2041-2052页
    查看更多>>摘要：PI3Kγ和PI3Kδ在免疫系统中有重要的调控作用,靶向这两个亚型有助于重塑肿瘤微环境.PI3Kγ和PI3K6是肿瘤免疫治疗的潜在靶点,本研究在前期工作的基础上,设计合成了 16个新型吡唑并嘧啶类化合物并发现了 PI3Kγ/δ双重抑制剂16l.体外研究表明,化合物16l在蛋白和细胞水平具有良好的活性和选择性.在蛋白层次16l对PI3Kγ和PI3Kδ的抑制活性分别为0.11和0.79 nmol·L-1;在细胞层次16l抑制PI3K Akt S473的磷酸化,对PI3Kγ和PI3Kδ的抑制活性分别为3和7nmol·L-1.体内研究表明,在Sprague-Dawley(SD)大鼠上,化合物16l具有良好的药代动力学性质.在MC38同种移植小鼠模型上,化合物16l能够激活小鼠的免疫系统,并显著抑制肿瘤生长.动物实验得到了中国科学院合肥物质科学研究院动物伦理委员会的批准(批准号:DWLL-2000-06).同时,人类ether-a-go-go相关基因(human ether-a-go-go-related gene,hERG)实验表明16l没有明显的潜在心脏毒性.本研究为深入了解PI3Kγ/δ的病理和生理功能提供了工具分子,为靶向PI3Kγ/δ的小分子免疫治疗药物的研发提供了苗头化合物.

    PI3KγPI3Kδ肿瘤微环境吡唑并嘧啶抗肿瘤

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    多裂黄檀中两个新的异黄酮类化合物

    王维玉陈文娇黄美芳卢澄生...
    2053-2057页
    查看更多>>摘要：研究多裂黄檀Dalbergia rimosa Roxb.根茎的化学成分.采用硅胶、MCI和Sephadex LH-20柱色谱以及半制备高效液相色谱等技术进行分离纯化,通过波谱数据鉴定化合物结构.从多裂黄檀根茎的乙酸乙酯部位中分离得到13个化合物,分别鉴定为多裂异黄酮A、B(1和2)、刺芒柄花素(3)、7,4'-二甲氧基异黄酮(4)、4',6,7-trimethoxyisoflavone(5)、鹰嘴豆芽素 A(6)、樱黄素(7)、7-O-methyltectorigenin(8)、3'-hydroxydaidzein(9)、orobol 7,3'-dimethyl ether(10)、2',7-dihydroxy-4',5'-dimethoxyisoflavone(11)、pruinosanone E(12)、caviunin(13).其中,化合物1和2为新化合物,化合物3～13为首次从该植物中分离得到.化合物9和11对DPPH自由基有显著清除作用.

    多裂黄檀异黄酮多裂异黄酮A多裂异黄酮B抗氧化

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    东方泽泻中一个新的呋喃α-丁烯内酯及其潜在的抗肺纤维化活性

    朱登辉郭彭莉陶思琦张靖柯...
    2058-2061页
    查看更多>>摘要：采用硅胶柱色谱、凝胶柱色谱以及高效液相色谱等技术手段从东方泽泻(Alisma orientale)块茎50％丙酮提取物中分离得到4个呋喃α-丁烯内酯类化合物.通过现代波谱学技术和电子圆二色谱(ECD)鉴定了化合物的结构,分别为(5R)-5-hydroxy-3,4-dimethylfuran-2(5H)-one(1)、5-hydroxy-3,5-dimethylfuran-2(5H)-one(2)、5-hydroxy-4-(1-methylethyl)-2(5H)-furanone(3)以及alismanoid A(4).其中,化合物1为新化合物,化合物2～4为首次从东方泽泻中分离得到,化合物1～4具有潜在的抗肺纤维化活性.

    东方泽泻呋喃α-丁烯内酯结构鉴定抗肺纤维化

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    杜仲中的一个新环烯醚萜类化合物

    周诗琪郝志友杨梦肖超远...
    2062-2068页
    查看更多>>摘要：利用硅胶、Sephadex LH-20和Toyopearl HW-40C等柱色谱及半制备液相等分离纯化方法,从杜仲中分离得到11个化合物.运用现代波谱学方法确定化合物的结构,分别鉴定为neoeucommiate A(1)、(7S,8R)-dihydrodehydrodiconiferyl alcohol(2)、urolignoside(3)、ficusal(4)、tiruneesiin(5)、glochidioboside(6)、forsythialansides B(7)、ecdysanol B(8)、(+)-syringaresinol-4-O-β-D-glucopyranoside(9)、(+)-pinoresinol-4-O-[6"-O-vanilloyl]-β-D-glucopyranoside(10)和samsesquinoside(11).其中化合物1为新化合物,化合物3～7、10、11为首次从杜仲中分离得到.

    杜仲neoeucommiateA环烯醚萜木脂素化学成分

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    多伞阿魏化学成分研究

    毕英赫庞克坚李卉子叶尔兰·巴合特江...
    2069-2076页
    查看更多>>摘要：综合应用正相硅胶柱层析、Sephadex LH-20葡聚糖凝胶柱色谱以及半制备型液相色谱等技术,对多伞阿魏[Ferula feruloides(Steudel)Korovin]根80％乙醇提取物的乙酸乙酯部位进行分离纯化,得到11个化合物,再运用现代波谱学方法(NMR、MS、UV、IR)鉴定化合物的结构,分别鉴定为baigene D(1)、baigene E(2)、baigene F(3)、β-kirialovin(4)、α-kirialovin(5)、falcarindiol(6)、ammoresinol(7)、dshamirone(8)、2,3-dihydro-7-hydroxy-2S*,3R*-dimethyl-3-[4-methyl-5-(4-methy 1-2-furyl)-3(E)-pentenyl]-furo[3,2-c]coumarin(9)、2,3-dihydro-7-hydroxy-2S*,3R*-dimethyl-2-[4,8-dimethyl-3(E),7-nonadi-enyl]-furo[3,2-c]coumarin(10)和 baigene C(11).其中化合物 1～3 为新的香豆素类化合物,化合物4～6为首次从多伞阿魏中分离得到.采用MTT试验对化合物5、7～11的抗人胃癌(MKN-45)细胞增殖活性进行评价,结果表明,化合物7～11均表现出较强的抑制活性,化合物5表现出较弱的抑制活性.

    阿魏属多伞阿魏化学成分香豆素倍半萜

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    当归头水提取物中木脂素类对映体的分离、手性拆分和绝对构型确定

    张潇逸夏召雷小强李卫平...
    2077-2086页
    查看更多>>摘要：通过不同型号树脂、正和反相硅胶及各种凝胶柱色谱,结合反相和手性柱HPLC技术,从"归头"水煎提取物中分离并手性拆分得到9对木脂素类对映体,其中3对新结构对映体[(+)-/(-)-1～(+)-/(-)-3]以及2对首次实现手性拆分的对映体[(+)-/(-)-4和(+)-/(-)-5].通过波谱数据分析、电子圆二色谱(ECD)理论计算和X-单晶衍射技术,确定了所有对映体的绝对构型.新结构和首次拆分并确定绝对构型的对映体分别命名为(+)-/(-)-当归木脂素Q～T[(+)-/(-)-1～(+)-/(-)-4]和(+)-/(-)-滇瑞香醇[(+)-/(-)-5].

    伞形科当归属归头水提取物木脂素(+)-/(-)-当归木脂素Q～T

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