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药学学报
药学学报

王晓良

月刊

0513-4870

yxxb@imm.ac.cn

010-63035012，63026192

100050

北京市先农坛街1号

药学学报/Journal Acta Pharmaceutica SinicaCSCD北大核心CSTPCD
查看更多>>本刊为药学综合性学术刊物，由中国药学会主办，中国医学科学院药物研究所承办。国内外公开发行。内容包括药理学、合成药物化学、天然药物化学、药物分析学、生药学、药剂学和抗生素等领域的研究论文、研究简报、述评、综述与学术动态等。1999年获首届国家期刊奖，2001年评为中国期刊方阵双高期刊，2002年为第2届国家期刊奖百名重点期刊。
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    无针注射技术的研究进展

    张郃李硕程艺王增明...
    591-599页
    查看更多>>摘要：无针注射技术(needle-free injection technology，NFIT)是指药物在压力源作用下形成高速喷射流，透过皮肤到达合适深度的药物递送技术。NFIT可以递送液体、粉末和储库型制剂，具有防止意外针刺伤、提高药物生物利用度、消除针头恐惧、增加疫苗免疫效果、简化操作及易于患者自用等优势，是一种非常有潜力的递送药物方式。本文系统介绍了NFIT的研究背景、无针注射器的结构组成及可递送药物、影响注射效果的因素，并且总结了目前该技术的局限性和发展方向，为NFIT的应用和发展提供理论基础。

    无针注射技术无针注射器药物递送压力源疫苗

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    组织蛋白酶L小分子抑制剂的抗SARS-CoV-2活性研究

    周雯雯尤宝庆郑怡凡司书毅...
    600-607页
    查看更多>>摘要：新冠肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)是一种由新型严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)感染引起的急性传染性疾病，己给社会经济造成了沉重负担。由于突变体的不断出现，疫苗和单克隆抗体仅对SARS-CoV-2部分毒株导致的感染有效，因此寻找广谱高效的小分子药物以应对SARS-CoV-2感染及未来可能暴发的疫情依然具有重要意义。组织蛋白酶L(cathepsin L，CatL)切割SARS-CoV-2刺突蛋白(spike glycoprotein，S)，在病毒进入宿主细胞的过程中发挥着不可或缺的作用，因此CatL是广谱抗冠状病毒药物开发的理想靶标之一。在本研究中，以荧光标记的底物建立CatL酶抑制剂筛选模型，通过高通量筛选获得两个具有CatL抑制活性的化合物IMB 6290和IMB 8014，其半数抑制浓度(half inhibitory concentration，IC50)分别为11。53±0。68和1。56±1。10 μmol·L1，且细胞毒性低;聚丙烯酰胺凝胶电泳和细胞-细胞融合实验均证实了化合物浓度依赖性地抑制CatL对S蛋白的水解作用;表面等离子体共振(surface plasmon resonance，SPR)检测表明两个化合物与CatL均具有中等强度的结合力;分子对接揭示了化合物与CatL活性口袋的结合方式;假病毒实验进一步确证了化合物IMB 8014对S蛋白介导的进入过程的抑制活性;体外药代动力学评估发现，化合物可能具有良好的成药性。所有研究结果提示，这两个化合物具有治疗SARS-CoV-2感染的潜力。

    新型冠状病毒组织蛋白酶L抗病毒药物小分子抑制剂高通量筛选

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    4T1细胞的骨播散型细胞的特征研究

    王卓李娴静李岩
    608-615页
    查看更多>>摘要：基于小鼠乳腺癌4T1细胞骨转移的潜能，通过6-巯基嘌呤筛选，获得骨髓中播散的4T1细胞。通过形态学观察、增殖实验、上皮细胞及间充质细胞标志物表达、转录组测序及成瘤实验等研究骨髓中播散的4T1细胞的特征。结果表明，转移至骨髓中的4T1细胞相比未转移的4T1细胞，其细胞偏圆，呈纺锤状，增殖率、迁移能力降低，上皮细胞黏附分子(epithelial cell adhesion molecule，EpCAM)、E钙黏蛋白(E-cadherin)表达降低，N钙黏蛋白(N-cadherin)表达增加，但波形蛋白(vimentin)无明显变化，具有部分上皮间充质转化特征。此外，骨髓中的4T1细胞具有较高脂肪酸代谢和较强成瘤性的特征。本研究为乳腺癌转移的基础研究奠定实验基础。本论文所有动物实验均符合中国药科大学动物伦理委员会标准。

    乳腺癌骨转移播散性乳腺癌细胞上皮间充质转化脂肪酸代谢

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    绿原酸拮抗顺铂诱发的神经病理性疼痛的机制研究

    李娜张学会
    616-620页
    查看更多>>摘要：本研究评价绿原酸能否抑制顺铂所致的化疗痛，并探讨其分子机制。实验方案遵循新乡市中心医院实验动物伦理委员会规定，所有程序均按照动物使用和护理的伦理原则进行。实验采用von Frey hair和热辐仪测定大鼠的机械痛阈和热痛阈，采用Western blot检测大鼠背根神经节(dorsal root ganglion，DRG)中辣椒素受体(transient receptor potential vanilloid type-1，TRPV1)的表达，采用膜片钳记录大鼠DRG神经元中TRPV1电流。实验结果表明，顺铂可诱导大鼠产生机械痛和热痛反应，而TRPV1受体拮抗剂capsazepine和绿原酸均可抑制顺铂介导的痛觉敏化;Western blot实验表明，顺铂可上调大鼠DRG中TRPV1蛋白的表达，而绿原酸则可以抑制顺铂对TRPV1蛋白的上调作用;膜片钳实验结果显示，顺铂可增加TRPV1电流密度，绿原酸可显著逆转顺铂的这种作用。以上结果表明，绿原酸可通过抑制TRPV1的表达和功能进而缓解顺铂诱发的化疗痛。

    绿原酸顺铂化疗痛背根神经节辣椒素受体

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    一种中药相关特异质肝损伤成分筛选的体外评价方法的建立:以补骨脂和淫羊藿为例

    李蓥滢林蒙蒙曹波李莹...
    621-632页
    查看更多>>摘要：特异质药物性肝损伤(IDILI)一直是药物研究的难点和热点。囿于中药成分的复杂，中药相关IDILI物质基础的阐明已成为目前研究的瓶颈问题。本研究以淫羊藿和补骨脂为例，通过建立体外评价模型，拟为初步筛选中药相关IDILI成分提供一种高通量的评价方法。本研究首先建立TNF-α介导的HepG2细胞易感模型，以淫羊藿和补骨脂所含指标成分为研究对象，以细胞上清液中乳酸脱氢酶(LDH)释放量为检测指标，构建浓度-毒性响应曲线，并结合协同毒性指数确定两种中药中所含成分的协同毒性作用及强弱关系。LDH测定结果表明，补骨脂甲素、补骨脂酚、补骨脂定、补骨脂乙素、异补骨脂二氢黄酮、新补骨脂异黄酮、淫羊藿次苷Ⅰ和淫羊藿次苷Ⅱ对正常细胞和易感状态下的细胞均具有毒性作用，即这些成分既是直接肝损伤成分，又是特异质肝损伤成分;其中补骨脂甲素和新补骨脂异黄酮对正常细胞无毒性作用，但是在易感状态下有明显的细胞毒性作用，即二者为潜在特异质肝损伤易感成分。随后，本研究以补骨脂甲素为代表筛选免疫促进肝损伤成分。结果显示，淫羊藿中10种成分与补骨脂中3种成分属于直接免疫促进肝损伤成分;而特异质免疫促进肝损伤成分在淫羊藿中有10种，补骨脂中有4种;其中新补骨脂异黄酮、补骨脂定和异补骨脂二氢黄酮属于潜在的特异质免疫促进肝损伤易感成分。协同毒性指数结果显示，13种特异质免疫促进肝损伤成分(除脱水淫羊藿素外)与补骨脂甲素联用具有协同增毒作用;3种特异质免疫促进肝损伤易感成分与补骨脂甲素联用具有协同增毒作用，其中与新补骨脂异黄酮联用协同毒性指数最大，而与补骨脂定联用协同毒性指数最小。综上，该方法可成功筛选淫羊藿和补骨脂中肝损伤成分及免疫促进肝损伤成分，并可以区分肝损伤成分类型、各成分的毒性强弱程度和协同作用关系，符合IDILI的特点，以期为中药相关IDILI物质基础研究提供一种有效模型工具。

    淫羊藿补骨脂特异质药物性肝损伤肝损伤成分免疫促进肝损伤成分

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    基于网络药理学与分子对接的金线莲液抗COVID-19作用机制研究

    朱瑾吴岩斌黄德福白冰珂...
    633-642页
    查看更多>>摘要：金线莲液(喷雾用)在COVID-19大流行期间表现出良好的临床治疗效果，但其物质基础及作用机制尚不明确。本研究拟通过网络药理学及分子对接的方法预测金线莲液防治新冠的分子机制，结合体外药效学实验对当前具有明确新冠防治效果的靶点与金线莲液重点成分的相互作用进行研究。首先运用UPLC-MS结合数据库比对分析金线莲液中活性成分，经SwissADME数据库体内药代动力学过程筛选得到类药性较好的潜在活性成分17个，SwissTargetPrediction、GeneCards检索获得化合物疾病共有靶点93个。随后运用Cytoscape 3。8。2软件构建"成分-靶点"网络图，以Metascape平台进行基因功能注释和富集通路分析，发现金线莲液主要通过异鼠李素、山柰酚、木犀草素、槲皮素、芹菜素等活性成分与共有靶点(NOS3、MPO、MMP3等)结合，调节对外部刺激的积极反应、炎症反应、细胞因子产生等生物过程，发挥抗COVID-19的作用。血管紧张素转换酶2(angiotensin-converting enzyme 2，ACE2)活性测定实验表明金线莲液(喷雾用)原液及除去多糖后的上清液(主要为黄酮类成分)对ACE2酶活性有一定的抑制作用。最后，采用2019-nCOV-S蛋白假病毒感染HEK-293T-ACE2细胞，发现金线莲液可能主要通过阻断新冠病毒S蛋白与ACE2的结合发挥抗病毒作用。

    金线莲液(喷雾用)COVID-19网络药理学分子靶点对接作用机制

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    咔啉类荧光探针的设计、合成和抗真菌作用机制研究

    王孝清杨继施乔徐东建...
    643-650页
    查看更多>>摘要：以课题组前期发现的咔啉类抗真菌化合物JYJ-19为先导化合物，设计合成了 3个新型咔啉类荧光探针F1～F3。体外抗真菌活性结果显示，化合物Fl具有中等的抗真菌活性(MIC80=32 μg·mL-1);荧光探针Fl的Stokes位移为70 nm，具有良好的光学性质，可用于荧光成像研究;亚细胞定位实验表明，Fl在真菌细胞的线粒体富集;细胞内活性氧水平测试结果显示，咔啉类化合物JYJ-19作用下细胞内活性氧水平升高。上述结果表明，咔啉类化合物可能通过作用于真菌细胞的线粒体发挥抗真菌作用。

    咔啉类化合物新生隐球菌荧光探针亚细胞定位活性氧

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    邻苯二甲酰亚胺-多奈哌齐杂合物的合成及活性评价

    王军杰穆叶舒洪琛罗稳...
    651-660页
    查看更多>>摘要：本文设计合成了一系列邻苯二甲酰亚胺-多奈哌齐杂合物(5a～e，6a～l)作为选择性的乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂。结果表明，部分化合物具有较强的AChE抑制活性，半数抑制浓度(IC50)达到纳摩尔范围，优于对照药物加兰他敏和他克林，与多奈哌齐相近。其中6k对AChE的抑制活性最强，IC50值为0。13 μmol·L-1。酶动力学及分子对接结果表明化合物6k能够同时作用于AChE的催化活性位点和外周结合位点。部分化合物能够抑制AChE诱导的β-淀粉样蛋白聚集。另外，吸收、分布、代谢和排泄预测结果显示化合物6k符合Lipinski类药五规则且具有较高的油水分配系数。这些化合物特别是6k可以作为双功能的先导物进行更加深入的活性研究。

    邻苯二甲酰亚胺多奈哌齐胆碱酯酶β-淀粉样蛋白阿尔茨海默症

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    草麻黄根中一个新软木脂类化合物

    张博文李孟王小兰杨颖...
    661-666页
    查看更多>>摘要：采用硅胶柱色谱、薄层色谱和半制备液相等多种色谱学技术从草麻黄根中分离得到6个化合物。根据理化性质与波谱数据鉴定其结构，分别为(Z)-阿魏酸二十二酯(1)、(E)-阿魏酸二十二酯(2)、邻苯二甲酸-双(2'-乙基庚基)酯(3)、2，2'-氧代双(1，4-二叔丁苯)(4)、邻苯二甲酸二异丁酯(5)、邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯(6)。其中化合物1为新化合物，化合物2～4是首次从麻黄植物中分离得到。采用皮质酮诱导大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤(PC-12细胞)细胞损伤模型进行化合物活性筛选，结果表明，化合物1和5能显著改善皮质酮诱导的PC-12细胞损伤，并且显著升高细胞中5-HT7(5-hydroxytryptamine 7)受体蛋白的表达，具有潜在的抗抑郁活性。

    麻黄根化学成分软木脂类(Z)-阿魏酸二十二酯抗抑郁活性

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    陕北细叶远志中的一个新(口山)酮

    贾云鹏刘璐杨晓军王超...
    667-672页
    查看更多>>摘要：采用硅胶和凝胶柱色谱等分离技术，从陕北细叶远志(Polygala tenuifolia Willd。)干燥根皮的乙醇提取物中分离得到10个化合物。结合现代波谱学方法及其理化性质对其结构分析，确定其结构分别为β-谷甾醇(1)、细叶远志皂苷(2)、6-甲氧基香豆素(3)、7-苯基-1-羟基-2，3，6-三甲氧基(口山)酮(4)、1，8-二羟基-3，4，7-三甲氧基(口山)酮(5)、芒果苷(6)、槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷(7)、芦丁(8)、丁香醛(9)、水杨酸(10)。其中化合物3、4和5为首次从远志属植物中分离得到，化合物4为一新(口山)酮。采用Ellman比色法对化合物3、4和5进行乙酰胆碱酯酶抑制活性测试，结果表明，化合物3和5对乙酰胆碱酯酶具有中等强度的抑制活性，化合物4的抑制作用较弱。

    远志化学成分(口山)酮乙酰胆碱酯酶抑制活性

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